Células tronco mesenquimais induzem a emigração de leucócitos

Post de Nívea Luz

Neste artigo, publicado no final de março na revista Immunity, os autores discutem sobre o desconhecimento que há no processo que leva a emigração de leucócitos da medula óssea durante infecções. O recrutamento de monócitos inflamatórios durante uma infecção requer a estimulação do receptor de quimiocina CCR2 para estimular a migração de células da medula para a circulação sanguínea. Ainda é incerto como infecções em tecidos periféricos ou em órgãos centrais promovem a emigração de monócitos da medula óssea. Os autores do artigo discutem sobre as possibilidades já relatadas na literatura para esclarecer esse processo.

A primeira possibilidade é a de que pequenas taxas de infecção na medula estimulam diretamente a emigração de monócitos; outra possibilidade é que células em um sítio de infecção podem produzir quimiocinas que entram na circulação e disparam a resposta na medula óssea. Uma terceira possibilidade é que células na medula óssea detectam baixas concentrações de moléculas microbianas durante uma infecção e em resposta expressam quimiocinas que promovem a emigração de células inflamatórias na circulação.

Os autores estudaram o papel do CCR2 e MCP-1 na emigração in vivo de monócitos inflamatórios da medula óssea em resposta a baixas concentrações de ligantes de receptores Toll-like (TLR) e infecção pela bactéria Listeria monocytogenes. O artigo demonstra que baixas concentrações de LPS (2ng por camundongo) induzem a migração de monócitos CD11b+Ly6Chi da medula óssea para a circulação, sendo que esse fenômeno é dependente do TLR4, uma vez que camundongos TLR4 knockout não têm a migração de monócitos alterada em resposta ao LPS. Além disso, os autores demonstraram que a emigração induzida pelo LPS é dependente de CCR2, MCP-1 e MyD88 e independente de TNF e IFN do tipo I.

Camundongos quimeras foram gerados para determinar a fonte celular de MCP-1 que induz a migração de monócitos CCR2+ na medula óssea após a administração de LPS. Essa abordagem permitiu identificar que a emigração de monócitos 1 após a administração de LPS requer a produção de MCP-1 por células não hematopoiéticas que estão associadas com vasos sanguíneos na medula óssea. Os autores ainda demonstraram que células tronco mesenquimais da medula óssea expressam MCP-1 em resposta a ligantes de TLR e infecção por L. monocytogenes. Além disso a deleção de MCP-1 em células tronco mesenquimais impediu a emigração de monócitos após estimulação com LPS. Por fim os autores demonstraram que a produção de MCP-1 por células tronco mesenquimais aumenta a resistência a infecção por L. monocytogenes.



Camundongos M1R foram inoculados com 20 ng LPS e 4 hr depois a medula óssea foi seccionada e marcada. Células produtoras de GFP+ MCP1 após estímulo com LPS se sobrepõem (painel superior) ou estão intimamente associadas (painel inferior) com células endoteliais CD31+ . As barras de escala representam 12 μm.


Coletivamente, os achados de Shi & Jia e colaboradores apontam a participação de células medulares na produção de MCP-1 frente à infecções bacterianas. Especialmente interessante, é que o modelo experimental adotado pelos autores (injeção de baixas concentrações de LPS) simula estágios iniciais de infecções não tão graves, ao contrário de artigos que utilizam concentrações maiores de LPS compatíveis com um evento de sepse. Dessa forma, o conjunto dos dados demonstra que células medulares não hematopoiéticas são capazes de produzir um importante fator quimiotático (MCP-1) mesmo quando estimuladas por baixas concentrações de ligantes de TLR que induz a migração de monócitos para a circulação.


Referência

Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S., Hohl, T. M., Serbina, N. V., Lipuma, L., Leiner, I., Li, M. O., Frenette, P. S., & Pamer, E. G. (2011). Bone Marrow Mesenchymal Stem and Progenitor Cells Induce Monocyte Emigration in Response to Circulating Toll-like Receptor Ligands Immunity : 10.1016/j.immuni.2011.02.016