Heme oxigenase na Escócia

Post de Nívea Luz

O Congresso de Heme oxygenases acontece a cada dois anos e tem a tradição de ser um evento pequeno. Nessa edição o evento aconteceu em Edimburgo –Escócia entre 28 de Maio e 2 de Junho e tinha aproximadamente 160 participantes, de todos os continentes empenhados em discutir seus dados e fornecer excelentes sugestões. O congresso contou com a participação de pesquisadores que já contribuíram para o campo de forma pioneira e também incluiu investigadores que recentemente têm contribuído para o conhecimento de funções desconhecidas da enzima heme oxigenase. Algo bastante relevante sobre essa edição é que os young investigators estavam em evidência na programação. As apresentações que se destacaram dentre os jovens pesquisadores foram as de Aubrey Cunnington (London School of Hygiene and Tropical Medicine) e Barbara Wegiel (Harvard Medical School, Boston). Cunnington trabalhou com uma coorte de crianças com malaria da Gâmbia, o trabalho dele argumenta que o estresse oxidativo dos neutrófilos é necessária para indução de heme oxigenase -1 (HO-1), especialmente na fase aguda da doença, evidenciando assim a associação entre neutrófilos e hemólise em pacientes com malaria o que indica um papel causal para a HO-1. O trabalho de Wegiel demonstra que o monóxido de carbono produzido durante a degradação do heme fornece proteção contra infecções microbianas por um mecanismo que depende da ativação do inflamassoma Nalp-3-caspase 1 e produção de IL-1β. 

O congresso teve ainda diversos PIs apresentando a linha de seus laboratórios e seus novos achados:

• Gregory Vercellotti (University of Minnesota Medical School, Minneapolis, USA) apresentou dados experimentais de que a atividade ferroxidase da Ferritina-H (FtH) (proteína que seqüestra o ferro) induz HO-1, tem um papel cito-protetor em células endoteliais e inibe vaso-oclusão em camundongos transgenic sickle.
• Marcelo Bozza (Universidade Federal do Rio de Janeiro-Brasil) proferiu uma excelente palestra demonstrando que em um modelo experimental de infecção por Trypanosoma cruzi  o estresse oxidativo contribui para a replicação do parasita e que ao contrário do que se espera a indução da HO-1 reduz a parasitemia. Os dados de Bozza evidenciam que o ferro livre é requerido para a replicação do parasita, de forma que a indução de HO-1 reduz o parasitismo ao passo que reduz o pool intracelular de ferro necessário para o T. cruzi. 
• Miguel Soares (Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugal) explanou sobre o potencial da FtH de conferir tolerância em doenças infecciosas. O pesquisador expôs dados de que a FtH é relevante para inibir os efeitos pró-oxidantes da sobrecarga de ferro características de algumas doenças como a malaria. 
• Ana Zenclussen (University Otto-von-Guericke, Germany) apresentou dados sobre a importância da HO-1 na sobrevivência fetal. Os trabalhos de Zenclussen demonstram que a HO-1 participa na homeostase de heme proteínas e controla os efeitos deletérios da liberação de heme da hemoglobina fetal e maternal, esse efeito protetor depende do monóxido de carbono (CO) que se liga ao heme anulando assim seus efeitos tóxicos.  

O jantar de encerramento do congresso anunciou o próximo congresso de Heme oxigenase que será na Austrália em 2014 e contou também com um gentil memorial ao Professor Fritz Bach (in memoriam), que foi um investigador pioneiro na Harvard que estudou a tolerância a transplantes e contribuiu com o achado de que a inalação de CO em baixas concentrações poderia reduzir ou evitar o dano tecidual decorrente dos transplantes. Além disso, Bach contribuiu também para a formação de diversos investigadores que são hoje muito produtivos e atuantes.

Enfim, o propósito do congresso foi cumprido, 5 dias conversando sobre Heme oxigenase e muitos dados novos foram disseminados e antigos conceitos foram reforçados e desafiados.

O evento contou com uma pontualidade britânica em todas as palestras e foi muito bem organizado. Minha expectativa é que o próximo evento seja também produtivo, conte com uma maior presença de estudantes e ainda mais pessoas procurando por estudar essa enzima tão interessante. 

Inibição de HO-1 e Prevalência de Helicobacter pylori promove aumento da inflamação gástrica por inibição de Heme-oxigenase-1

Post de Gabriela B. C. Garcia 

Recentemente publicado no Journal of Immunology,  o artigo Disruption of Nitric Oxide Signaling by Helicobacter pylori Results in Enhanced Inflammation by Inhibition of Heme Oxygenase-1 analisa a interferência da bactéria Helicobacter pylori na resolução da inflamação, através do bloqueio da HO-1 e contínua expressão de IL-8 (entre outras citocinas e quimiocinas). 

O óxido nítrico (NO) induz, por meio do fator transcrição NF-kB, o funcionamento do gene  hmox-1 , que codifica HO-1. A H. pylori atua na repressão desse gene através de CagA/ERK ½ (citotoxina inoculada na célula hospedeira) dependente de JNK e mediada por HSF1.

O HSF1 é fosforilado em Ser326 e então ativa NF-kB. Esta ativação inibe a indução por NO, mantendo a transcrição de genes que codificam efetores da imunidade inata. A ausência de HO-1, enzima com múltiplas aplicações antiinflamatórias, contribui para a continuidade do processo inflamatório que pode resultar em gastrite crônica ou carcinogênese gástrica. 

A ilustração acima sintetiza o modelo para a regulação da expressão e papel da HO-1 na infecção por Helicobacter pylori.

Entre os experimentos realizados, constatou-se que:

1)  A restauração da produção de NO pelos macrófagos resulta na atenuação da gastrite em camundongos infectados com a H. pylori. Esse resultado também foi encontrado em humanos, a partir de biópsias gástricas que correlacionaram o aumento dos níveis da enzima à diminuição da gastrite. 

2)  As células epiteliais gástricas pré-tratadas com NO, portanto com expressão de HO-1, produzem menos IL-8 após a infecção pela bactéria do que as células não tratadas. A partir daí, sugeriu-se que o NO possuiria uma função antiinflamatória no tecido gástrico.

3)  A H. pylori favorece sua própria patogênese, pois é capaz de limitar a expressão de HO-1 de duas maneiras: através do bloqueio da produção de NO por macrófagos, mediado por sua própria arginase (Gobert et al, 2001), pela indução da arginase II do hospedeiro (Lewis et al, 2010) e pela síntese de poliaminas (Chaturvedi et al, 2010), que inibem tradução de iNOS; e em segundo lugar, através da inibição direta da indução de NO à expressão de mRNA do gene hmox-1.

4) O mecanismo pelo qual H. pylori induz ativação de JNK não foi elucidado, embora a CagA+ seja necessária neste processo.

5) O HSF1, quando fosforilado em Ser303, torna-se inativo. Isso não ocorre durante a ação da H. pylori, pois, esta inibe GSK3α (Nakayama et al, 2009), a quinase responsável pela referida fosforilação. 

Assim, o bloqueio da atividade transcricional de hmox-1 pela H. pylori contribui para a sua prevalência. A heme oxigenase-1 apresenta, além da sua função na degradação do heme, um papel imunomodulador, através da sua interferência na síntese de citocinas , supressão da proliferação de células T, entre outras. A indução desta enzima em células infectadas pode representar um tratamento alternativo para a diminuição da gastrite, uma vez que o tradicional uso de antibióticos tornou a H. pylori resistente a esses medicamentos.

Gobert AP, Asim M, Piazuelo MB, Verriere T, Scull BP, de Sablet T, Glumac A, Lewis ND, Correa P, Peek RM Jr, Chaturvedi R, & Wilson KT (2011). Disruption of Nitric Oxide Signaling by Helicobacter pylori Results in Enhanced Inflammation by Inhibition of Heme Oxygenase-1. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 187 (10), 5370-9 PMID: 21987660

6a. Conf. Internacional em Heme-Oxigenase

Post de Nivea Luz

The 6th Internacional Conferece in Heme Oxygenase (HO) was held from September 30th to October 4th, 2009 in Miami Beach–FL-USA. The meeting was organized by Dr Anupam Agarwal, from the University of Alabama at Birmingham. The trend of the general discussion set by Dr. Agarwal in his opening remarks, was for the need for such meetings and for more collaboration between scientists and new researchers.

The program contemplated thematic sessions, oral presentations and poster sessions. In total, 199 members from diverse countries attended the meeting, 131 abstracts were presented as posters and 12 qualified for oral presentations. The scientific committee arranged excellent scientific sessions, besides great Welcome and Farewell receptions.

A marker of the meeting was the quality of the works presented and organization. I learned a lot about many interesting and important subjects on the heme oxygenase system, like:Hypoxia and Stem Cells presented by M. Celeste Simon (University of Pennsylvania, USA);Regulation of cell death by free heme, presented by Miguel Soares (Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugal); Heme oxygenase-1 and DNA Repair presented by Barbara Wegiel (Harvard Medical School, Boston, USA); Mechanisms of iron regulation/sensing presented by Martina Muckenthaler (Heidelberg, Germany); and many more …

The attending Brazilians were:

1. •Dr. Marcelo Bozza from UFRJ participated in the session on “Novel and emerging activities of heme” and talked about “Regulation of inflammation by free heme”.
   

2. •Daniel Garcia dos Santos (Lady Davis Institute for Medical Research and UFRGS) presented a poster entitled “Does Heme Oxygenase 1 play a role in erythroid differentiation?”
   

3. •Kikumi Ozaki (Department of Surgery – Unniversity of Pittsburgh) presented a poster on the “Effect of carbon monoxide (CO) in preventing mitochondrial damage and apoptosis during renal warm ischemia and subsequent cold storage and improve renal function in a model of non-heart-beating donor kidney grafts”.
   

I enjoyed very much the opportunity to present my poster on the “Role of heme oxygenase 1 in response to murine macrophages infection by Leishmania chagasi”, and received helpful feedback. The presentations gave me lots of ideas about future approaches to my study, and gave me a better understanding of the wide range of methodologies used to study the role of heme oxygenase in several experimental models.

In brief, my attendance at the conference was both an enjoyable and beneficial experience and I returned with renewed enthusiasm.

I look forward to being at the 7th International Conference in Heme Oxygenase in 2011, which is being planned for the UK.