Polimorfismo desfuncionalizante no FCGR2B está associado com a proteção contra malária e susceptibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico.

Post de Vitor Mendonça

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto-imune sistêmica que se caracteriza, histologicamente, pelo depósito em diversos órgãos de imunocomplexos contendo tanto imunoglobulinas quanto componentes do complemento. A malária é uma doença infecto-parasitária causada por parasitas do gênero Plasmodium. A incidência de LES é estimada em 12 a 64 casos por 100,000 indivíduos e registram-se 350 a 500 milhões de casos clínicos da malária por ano. 

O gene FCGR2B codifica o receptor Fc gama IIb (FcγRIIb), um receptor IgG expresso em células imunes incluindo células B, células dendríticas, macrófagos e células plasmáticas. Quando ativado, este receptor sinaliza uma cascata de reações que inibe a proliferação celular, fagocitose e a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Camundongos depletados de FcγRIIb são propensos à induzir doenças auto-imunes espontâneas com fenótipos que assemelham-se ao LES.

Um SNP “Single Nucleotide Polymorphism” no FCGR2B (rs1050501) codifica uma treonina no lugar de uma isoleucina na posição 232 do domínio transmembrana do FcγRIIb. Estudos in vitro têm mostrado que a forma do receptor com treonina (FcγRIIb^T232) carece de ligações lipídicas e, assim, é incapaz de interagir com receptores ativadores e exercer seu efeito inibitório na função celular. A diminuição da função inibitória causada pelo FcγRIIb^T232 resulta em maior ativação das celulas B e células mielóides. Apesar deste polimorfismo predispor ao LES, um sistema imune mais ativo pode ser benéfico em resposta à infecção. O objetivo principal do artigo “A defunctioning polymorphism in FCGR2B is associated with protection against malaria but susceptibility to systemic lupus erythematosus” (doi 10.1073/pnas.0915133107) foi avaliar o SNP no FCGR2B (rs1050501) com a proteção contra malária e predisposição ao LES.

• LES e FcγRIIb^T232:  não houve significância estatística na prevalencia de FcγRIIb^T232 entre 819 pacientes com LES de Hong Kong e 1,026 controles (OD=1,34; 0,91-1,99). Contudo, em pacientes caucasianos (326 com LES e 1,296 controles), os homozigotos para FcγRIIb^T232 foram significantemente associados com LES (P=0,014).
• Malária e FcγRIIb^T232: foram utilizados 684 crianças  com malária e 998 controles. Quando comparadas, crianças homozigotas para FcγRIIb^T232 estavam protegidos contra a malária grave (OR=0,50; P=0,001).
• Bacteremia e FcγRIIb^T232: nenhuma associação significativa foi encontrada entre homozigotos para FcγRIIb^T232 e proteção contra infecções bacterianas.

Importante questão discutida pelos autores do trabalho refere-se aos camundongos depletados de FcγRIIb  que produzem níveis mais altos de TNF-α tanto durante quanto depois da infecção pelo P. chabaudi chabaudi, assim como macrófagos humanos FcγRIIb^T232. Portanto, o TNF-α, cujo papel na imunopatogênese da malária já está bem descrito na literatura, pode ajudar na proteção a esta doença associado com o FcγRIIb^T232. Inquietação esta que não foi respondida no trabalho, não havendo comentários de dosagem e correlações com o TNF-α.

Willcocks, L., Carr, E., Niederer, H., Rayner, T., Williams, T., Yang, W., Scott, J., Urban, B., Peshu, N., Vyse, T., Lau, Y., Lyons, P., & Smith, K. (2010). A defunctioning polymorphism in FCGR2B is associated with protection against malaria but susceptibility to systemic lupus erythematosus Proceedings of the National Academy of Sciences, 107 (17), 7881-7885 DOI: 10.1073/pnas.0915133107

Antimaláricos recomendados para pacientes com lupus (pelo efeito anti-inflamatório)

Um estudo publicado no Arthritis and Rheumatology (janeiro 2010) mostra que o uso de antimaláricos é benéfico para pacientes com lupus eritematoso sistêmico (LES), baseado nos dados de uma corte multi-nacional latino-americana.  O estudo ("Antimalarials may have a time-dependent effect in lupus survival: Data from the multinational latin American inception GLADEL cohort") inclui pacientes do Brasil, Argentina, Colombia, Venezuela, México e Chile.

Tendo uma mediana de tempo de observação (follow-up) de 55 meses, o grupo de pacientes com uso de anti-maláricos  teve uma taxa de mortalidade de 4,4% enquanto nos demais pacientes foi de 11,5 (p<0,001).

Há bastante tempo se usa antimaláricos no tratamento do lupus. Medicamentos anti-malária como chloroquine, hydroxychloroquine e quinacrine (derivados da casca da árvore quina peruana) também são drogas anti-reumáticas.  Osnti-maláricos foram utilizados pela primeira vez durante a Segunda Guerra Mundial para tratar infecções parasitárias como a malária. Na década de 1960 verificou-se que estes medicamentos podem também ser utilizados para tratar a dor articular que ocorre com artrite reumatóide. Logo depois, começou o seu uso no tratamento de dores articulares associadas com lúpus.

Há muito tempo foi descrita a capacidade da hidroxicloroquina de aumentar o pH lisossomal em células apresentadoras de antígenos, o mecanismo de ação anti-inflamatório não estava completamente esclarecido.  Mais recentemente foi descrito que a hidroxicloroquina bloqueia a ativação de toll-like receptors (TLR) em células dendrítiticas plasmocitóides. O TLR 9, que reconhece imuno-complexos contendo DNA, leva à produção de interferon e à maturação de células dendríticas, o que resulta em apresentação de antígeno aos linfócitos T. A hidroxicloroquina, ao diminuir a sinalização pelo TLR reduz a ativação de células dendríticas e, assim, reduz o processo inflamatório.

Shinjo, S., Bonfá, E., Wojdyla, D., Borba, E., Ramirez, L., Scherbarth, H., Tavares Brenol, J., Chacón-Diaz, R., Neira, O., Berbotto, G., De La Torre, I., Acevedo-Vázquez, E., Massardo, L., Barile-Fabris, L., Caeiro, F., Silveira, L., Sato, E., Buliubasich, S., Alarcón, G., & Pons-Estel, B. (2010). Antimalarials may have a time-dependent effect in lupus survival: Data from the multinational latin American inception GLADEL cohort Arthritis & Rheumatism DOI: 10.1002/art.27300