Ensaio randomizado da vacinação BCG em recém-nascidos com baixo peso: efeitos inespecíficos benéficos no período neonatal?

Post de Evelin Oliveira

Nos países em desenvolvimento existe alto índice de mortalidade em crianças recém-nascidas com baixo peso e alguns estudos mostram um efeito benéfico não específico da vacinação com BCG na sobrevivência dos neonatos. A vacina BCG tem o uso recomendado após o nascimento exceto nas crianças com baixo peso que têm a vacinação adiada. Roth e colaboradores (1) mostraram que a vacinação após o nascimento nas crianças com baixo peso diminuiu os níveis de mortalidade em 57%. Pensando nisso, Benn e colaboradores (2) testaram os efeitos da vacinação e revacinação com BCG na sobrevivência das crianças de Guinea-Bissau que apresentaram baixo peso ao nascer e partiram da hipótese de redução da mortalidade em 25%.

Os recém-nascidos selecionados para o estudo apresentaram peso inferior a 2,5kg, sendo que 1182 receberam a BCG logo após o nascimento e 1161 posteriormente. Um dado importante desse estudo foi que a administração da BCG nas crianças com baixo peso foi segura e nenhuma criança desenvolveu doença causada pela bactéria vacinal atenuada. Os pesquisadores mostraram redução de 17% da mortalidade infantil nas crianças com baixo peso vacinadas com BCG quando comparadas com controles não vacinados, o que não foi significativo e não atingiu os valores inicialmente hipotetizados. A redução da mortalidade neonatal foi relacionada ao menor índice de sepse neonatal e infecções respiratórias. A BCG teve um efeito benéfico significativo na mortalidade infantil apenas entre crianças com peso inferior a 1,5kg.





Estudos semelhantes mostraram mais efeitos benéficos nas meninas do que nos meninos (3,4). A vacinação com BCG pode apresentar aumento inespecífico da proteção contra infecções nos neonatos a diversos patógenos não relacionados, como se a vacina estimulasse o sistema imune a montar resposta contra as infecções (5-7). Esses estudos são importantes quando pensamos em políticas de vacinação eficientes, principalmente levando em consideração as regiões em que as medidas adotadas podem fazer a diferença na longevidade da criança. Em algumas regiões da África, a vacinação com BCG é realizada após um mês de vida da criança. Se esses resultados forem consistentes, a vacinação logo após o nascimento pode ajudar a combater infecções micobacterianas e inespecíficas de forma mais eficaz.


Referências:

1.Roth A, Jensen H, Garly ML, et al. Should low birth weight infants receive BCG vaccination at birth? Community study from Guinea- Bissau. PIDJ 2004; 23:544–50.
2. Aaby, P., Roth, A., Ravn, H., Napirna, B., Rodrigues, A., Lisse, I., Stensballe, L., Diness, B., Lausch, K., Lund, N., Biering-Sorensen, S., Whittle, H., & Benn, C. (2011). Randomized Trial of BCG Vaccination at Birth to Low-Birth-Weight Children: Beneficial Nonspecific Effects in the Neonatal Period? Journal of Infectious Diseases, 204 (2), 245-252 DOI: 10.1093/infdis/jir240
3. Roth A, Sodemann M, Jensen H, et al. Tuberculin reaction, BCG scar and lower female mortality. Epidemiology 2006; 17:562–8.
4. Roth AE, Garly ML, Jensen H, Nielsen J, Aaby P. Bacille Calmette Guerin vaccination and infant mortality. Expert Rev Vaccines 2006; 5:277–93.
5. MathurinKS, MartensGW, KornfeldH,WelshRM. CD4T-cell-mediated heterologous immunity between mycobacteria and poxviruses. J Virol 2009; 83:3528–39.
6. Clark IA, Allison AC, Cox FE. Protection of mice against Babesia and Plasmodium with BCG. Nature 1976; 259:309–11.
7. Lalor MK, Ben-Smith A, Gorak-Stolinska P, et al. Population differences in immune responses to Bacille Calmette-Gue´rin vaccination in infancy. J Infect Dis 2009; 199:795–800.

Utilização do ensaio de liberação de interferon na Infecção Tuberculosa Latente e tuberculose ativa: Como diferenciar?

Post de Elisabete Lopes

A alternativa para o diagnóstico da Infecção Tuberculosa Latente (LTBI) atualmente realizado pelo teste tuberculínico são os chamados IGRA (interferon–gamma release assays). O IGRA identifica a produção de IFN-γ (Quantiferon) ou quantifica as células T produtoras de IFN-γ (T-Spot TB). Contudo, este teste não discrimina a LTBI da doença ativa. Com o surgimento do IGRA muitos estudos vêm tentando demonstrar marcadores que possam diferenciar a infecção latente da doença ativa em áreas onde o tratamento dos infectados não é realizado. 

Um estudo publicado no The Journal of Infectious Diseases (2010;203:378-382 Tuberculin-Specific T Cells Are Reduced in Active Pulmonary Tuberculosis Compared to LTBI or Status Post BCG Vaccination), avaliando o perfil de marcadores de ativação das células T CD4⁺ em indivíduos diagnosticados com LTBI, doença ativa e indivíduos vacinados ou não com BCG, mostrou que a frequência das células T ativadas para CD107 e IFN- γ é maior entre os indivíduos com LTBI comparado aos indivíduos com a doença ativa ou vacinados ou não com BCG, estando estes perfis associados a proteção contra a tuberculose (Figura 2B - acima). O estudo também revelou que os indivíduos com a doença ativa possuem maior proporção de células T ativadas positivas para o CD154 e produtoras de TNF (Figura 2C - acima), corroborando com os dados da literatura que demonstram o papel importante do TNF na atividade da doença. Este estudo sugere que o controle do Mycobacterium tuberculosis na LTBI ou por indivíduos expostos, pode ser pelo número de células T CD4⁺ especificas, porém, estes dados não podem ser interpretados como qualidade na resposta. Outros estudos avaliando a combinação de marcadores entre os indivíduos com LTBI e TB ativa demonstram que as células T CD4⁺ polifuncionais triplo-positivas (IFN- γ/TNF/IL-2) são mais freqüentes entre os pacientes com TB ativa comparados aos indivíduos com LTBI. 

Em conclusão, estes estudos sugerem, que as características fenotípicas e funcionais das células T CD4⁺ entre os indivíduos com LTBI ou TB ativa podem servir como correlatos de proteção e monitoramento da eficácia da terapia anti-micobateriana.

Figura 2: B Indica a freqüência de células T CD4 ativadas por marcador de ativação. C mostra a proporção de marcadores de ativação entre todas as células ativadas.

Referências:

Caccamo N, Guggino G, Joosten SA, Gelsomino G, Di Carlo P, Titone L, Galati D, Bocchino M, Matarese A, Salerno A, Sanduzzi A, Franken WP, Ottenhoff TH, Dieli F (2010). Multifunctional CD4(+) T cells correlate with active Mycobacterium tuberculosis infection. Eur J Immunol.;40(8):2211-20.

Sutherland JS, Adetifa IM, Hill PC, Adegbola RA, Ota MO (2009). Pattern and diversity of cytokine production differentiates between Mycobacterium tuberculosis infection and disease. Eur J Immunol.;39(3):723-9.

Streitz, M., Fuhrmann, S., Powell, F., Quassem, A., Nomura, L., Maecker, H., Martus, P., Volk, H., & Kern, F. (2010). Tuberculin-Specific T Cells Are Reduced in Active Pulmonary Tuberculosis Compared to LTBI or Status Post BCG Vaccination Journal of Infectious Diseases, 203 (3), 378-382 DOI: 10.1093/infdis/jiq065

Defesa de Mestrado de Elisabete Lopes Conceição

Título: Estudo do polimorfismo dos genes das citocinas IFN-γ, TNF, IL-10, IL-1β e dos receptores tipo Toll 2 e 4 em voluntários sadios revacinados com BCG

Elisabete defendeu ontem sua dissertação na Pós-graduação em Imunologia (PPgIM) do Instituto de Ciências da Saúde – UFBa, tendo como banca examinadora a Dra. Martha Maria de Oliveira do Centro de Pesquisas em Tuberculose da Faculdade de Medicina – Hospital universitário Clementino Fraga Filho, UFRJ, a Dra. Deni se Lemaire, do PPgIM e Universidade Estadual da Bahia, além de sua orientadora, a Dra. Theolis Costa Barbosa Bessa. 

Em seu trabalho, a aluna mostra a caracterização genotípica de indivíduos revacinados com BCG, procurando verificar se os polimorfismos estudados em genes de citocinas e receptores do tipo Toll podem explicar a variabilidade da produção de IFN-γ antes e após a revacinação de voluntários saudáveis e sem infecção tuberculosa latente.