Post de Gabriela B. C. Garcia
Recentemente publicado no Journal of Immunology, o artigo Disruption of Nitric Oxide Signaling by Helicobacter pylori Results in Enhanced Inflammation by Inhibition of Heme Oxygenase-1 analisa a interferência da bactéria Helicobacter pylori na resolução da inflamação, através do bloqueio da HO-1 e contínua expressão de IL-8 (entre outras citocinas e quimiocinas).
O óxido nítrico (NO) induz, por meio do fator transcrição NF-kB, o funcionamento do gene hmox-1 , que codifica HO-1. A H. pylori atua na repressão desse gene através de CagA/ERK ½ (citotoxina inoculada na célula hospedeira) dependente de JNK e mediada por HSF1.
O HSF1 é fosforilado em Ser326 e então ativa NF-kB. Esta ativação inibe a indução por NO, mantendo a transcrição de genes que codificam efetores da imunidade inata. A ausência de HO-1, enzima com múltiplas aplicações antiinflamatórias, contribui para a continuidade do processo inflamatório que pode resultar em gastrite crônica ou carcinogênese gástrica.
A ilustração acima sintetiza o modelo para a regulação da expressão e papel da HO-1 na infecção por Helicobacter pylori.
Entre os experimentos realizados, constatou-se que:
1) A restauração da produção de NO pelos macrófagos resulta na atenuação da gastrite em camundongos infectados com a H. pylori. Esse resultado também foi encontrado em humanos, a partir de biópsias gástricas que correlacionaram o aumento dos níveis da enzima à diminuição da gastrite.
2) As células epiteliais gástricas pré-tratadas com NO, portanto com expressão de HO-1, produzem menos IL-8 após a infecção pela bactéria do que as células não tratadas. A partir daí, sugeriu-se que o NO possuiria uma função antiinflamatória no tecido gástrico.
3) A H. pylori favorece sua própria patogênese, pois é capaz de limitar a expressão de HO-1 de duas maneiras: através do bloqueio da produção de NO por macrófagos, mediado por sua própria arginase (Gobert et al, 2001), pela indução da arginase II do hospedeiro (Lewis et al, 2010) e pela síntese de poliaminas (Chaturvedi et al, 2010), que inibem tradução de iNOS; e em segundo lugar, através da inibição direta da indução de NO à expressão de mRNA do gene hmox-1.
4) O mecanismo pelo qual H. pylori induz ativação de JNK não foi elucidado, embora a CagA+ seja necessária neste processo.
5) O HSF1, quando fosforilado em Ser303, torna-se inativo. Isso não ocorre durante a ação da H. pylori, pois, esta inibe GSK3α (Nakayama et al, 2009), a quinase responsável pela referida fosforilação.
Assim, o bloqueio da atividade transcricional de hmox-1 pela H. pylori contribui para a sua prevalência. A heme oxigenase-1 apresenta, além da sua função na degradação do heme, um papel imunomodulador, através da sua interferência na síntese de citocinas , supressão da proliferação de células T, entre outras. A indução desta enzima em células infectadas pode representar um tratamento alternativo para a diminuição da gastrite, uma vez que o tradicional uso de antibióticos tornou a H. pylori resistente a esses medicamentos.
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