Proliferação de macrófagos locais, ao invés de recrutamento a partir do sangue, é uma assinatura de inflamação TH2

Post de Nívea Luz


Jenkins e colaboradores publicaram recentemente na Science um artigo sucinto e bem elaborado demonstrando o papel do processo inflamatório na proliferação de macrófagos alternativamente ativados induzidos pela Interleucina-4 (IL-4).

Sabidamente, o recrutamento de leucócitos do sangue é um dos principais eventos da resposta inflamatória ao dano tecidual e à infecção. Esse processo é classicamente denominado de inflamação “tipo 1” quando é dirigido por infecções microbianas ou células necróticas, enquanto isso, alergias e infecção por helmintos são denominadas de inflamação “tipo 2” caracterizada pelo recrutamento de células, como macrófagos e células produtoras de IL-4, incluindo linfócitos T CD4+ helper 2 (TH2). Os macrófagos tipo 2, também conhecidos como M2 são alternativamente ativados e são caracterizados pela expressão de arginase-I e molécula alfa resistin-like (RELMα).

Jenkins e cols. utilizaram um modelo experimental de infecção com o nematódeo Litomosoides sigmodontis que induz uma intensa resposta TH2. Os autores demonstraram que o nematódeo induz a ativação alternativa de macrófagos na cavidade pleural, caracterizada pelo aumento do marcador de superfície RELMα. Os autores ainda trataram os camundongos com lipossomas contendo clodronato, que bloqueia a infiltração tecidual de macrófagos. Nos animais tratados há uma redução do recrutamento de macrófagos após a injeção de tioglicolato na cavidade pleural, mas não nos camundongos infectados com nematódeo, reforçando assim a hipótese de que os macrófagos M2 são acumulados independentemente do recrutamento de monócitos do sangue frente a um estímulo que induz inflamação tipo 2, como a infecção pelo nematódeo L. sigmodontis.

Esses dados apontam para a possibilidade de proliferação da população de macrófagos in situ, ao invés de recrutamento. De fato, células pleurais isolados de camundongos infectados por L. sigmodontis exibem mais macrófagos em divisão, oque é caracterizado pelo incremento na positividade de marcação para Ki67 (marcador de proliferação) e aumento de incorporação de bromo-deoxiuridina (BrdU).

Conhecidamente IL-4 é importante para a acumulação de macrófagos durante infecções por helmintos. Dessa forma, os autores infectaram camundongos IL-4 knockout com L. sigmodontis. Como esperado, macrófagos pleurais de camundongos IL-4 knockout têm menor capacidade proliferativa frente à infecção; esses macrófagos apresentam menor marcação para marcadores de ativação alternativa. Além disso, a injeção intraperitoneal de IL-4 recombinante aumenta a celularidade da cavidade, bem como o número de macrófagos. Por fim, os autores demonstraram que macrófagos recrutados por tioglicolato podem proliferar e são alternativamente ativados após tratamento com IL-4.





Coletivamente, esses achados sugerem que a expansão de células inatas necessárias para o controle de patógenos ou para a cicatrização pode ocorrer sem recrutamento de células que podem provocar dano tecidual.

Referência:

Jenkins, S., Ruckerl, D., Cook, P., Jones, L., Finkelman, F., van Rooijen, N., MacDonald, A., & Allen, J. (2011). Local Macrophage Proliferation, Rather than Recruitment from the Blood, Is a Signature of TH2 Inflammation Science, 332 (6035), 1284-1288 DOI: 10.1126/science.1204351

Vitamina D e resposta Th2

Publicado originalmente no SBlogI.

O papel das vitaminas sobre o sistema imune tem sido tratada no SBlogI (aqui) , em especial a Vitamina D já foi implicada na maturação da avidez do linfócito T e teve o seu receptor relacionado com resistência à infecção. Recentemente, o Journal of Clinical Investigation publicou um trabalho que mostra que a Vitamina D3 atenua a resposta Th2 em pacientes (Vitamin D₃ attenuates Th2 responses to Aspergillus fumigatus mounted by CD4⁺ T cells from cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis; doi:10.1172/JCI42388). 

A maioria dos indivíduos quando exposta a alérgenos ambientais não desenvolve uma sensibilização Th2, contudo alguns indivíduos apresentam uma forte resposta Th2. O mesmo grupo da publicação em análise, mostrou que células Treg CD4⁺Foxp3⁺ que expressam TGF-β na membrana são críticas para manutenção da tolerância (Ostroukhova M, Qi Z, Oriss TB, Dixon-McCar- thy B, Ray P, Ray A. Treg-mediated immunosuppression involves activation of the Notch-HES1 axis by membrane-bound TGF-beta. J Clin Invest. 2006;116 (4):996–1004).  

No homem, uma manifestação de perda de tolerância no pulmão é o desenvolvimento de aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) que ocorre em pacientes com fibrose cística. 

Porque o fungo se instala em pacientes com fibrose cística? Esta enfermidade resulta de mutações num canal de anion da membrana plasmática de células epiteliais o que leva a que o epitélio respiratório tenha deficiência na proteção mucociliar. Deste defeito se aproveitam bactérias, como a Pseudomonas aeruginosa, e fungos como o Aspergillus fumigatus. O Aspergillus fumigatus ocorre em cerca de 50% dos pacientes com fibrose cística, mas a ABPA ocorre em 4 a 15% destes pacientes. A ABPA é causada por uma resposta com predominância Th2 contra os antígenos do Aspergillus fumigatus o que sugere que outros fatores, além do defeito mucociliar participam da ABPA nos pacientes com fibrose cística.

O foco do trabalho foi justamente entender o controle tolerância vs alergia nos pacientes com fibrose cística. Foram estudados dois grupos de pacientes com fibrose cística, um com ABPA e outro sem, para testar a hipótese que a sensibilização Th2 é controlada pelo TSLP epitelial. Já foi mostrado que a thymic stromal lymphopoietin (TSLP) aumenta a diferenciação Th2. Adicionalmente, a TSLP pode induzir o ligante de OX40 (OX40L) em células dendríticas (DC, mantenho assim para não confundir com CD de cluster differentiation) e OX40L está relacionado com inflamação no pulmão. Assim, foi também avaliado o papel de OX40L nas respostas de pacientes com ABPA. Finalmente, foram também avaliadas as células T Foxp3+ CD4+ para testar a hipótese que os pacientes com colonização pelo A. fumigatus sem ABPa têm maior frequência de Tregs em resposta à estimulação por A. fumigatus e que estas células suprimem a resposta Th2 destes indivíduos. 

“Here, we show that TSLP induced potent Th2-skewing activity by CD11c⁺ DCs from ABPA patients, which was dependent on OX40L. Furthermore, we discovered that ABPA correlated with vitamin D deficiency, and supplementation with vitamin D potentiated Treg-mediated regulation of Th2 reactivity. These data support the development of a clinical trial of vitamin D to prevent or treat ABPA in CF and other Th2-related diseases.”

A dose ideal de Vitamina D é muito difícil de ser obtida apenas com uma dieta normal e esta ausente do leite materno. Ela é mais um hormonio que uma vitamina já que seu precursor é encontrado na pele e naturalmente produzido no organismo. Ao sofrer a ação da luz UV (da luz do sol, por exemplo) o precursor é convertido numa molecula que pela circulação chega ao fígado. Aí se transforma num prohormônio que nos rins pode ser convertido na Vitamina D.

Ilustrações:

Vitamina D;

Metabolismo da Vitamina D;

Histopatologia da aspergilose.

Kreindler, J., Steele, C., Nguyen, N., Chan, Y., Pilewski, J., Alcorn, J., Vyas, Y., Aujla, S., Finelli, P., Blanchard, M., Zeigler, S., Logar, A., Hartigan, E., Kurs-Lasky, M., Rockette, H., Ray, A., & Kolls, J. (2010). Vitamin D3 attenuates Th2 responses to Aspergillus fumigatus mounted by CD4+ T cells from cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis Journal of Clinical Investigation DOI: 10.1172/JCI42388