Leishmania major atenua a resposta imune pela estimulação da expressão de Indoleamina 2,3-dioxigenase em lifonodos

A infecção por L. major em camundongos tem sido utilizada como um modelo para a leishmaniose em humanos. A partir deste modelo surgiram paradigmas na imunobiologia, como a resposta polarizada Th1/Th2 de acordo com as características genéticas do hospedeiro. Durante a infecção por L. major a resposta imune do tipo Th1 é subvertida por diferentes mecanismos. Neste artigo, os autores avaliaram a participação da enzima indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) como uma molécula regulatória presente na resposta imune a infecção por L. major. A enzima IDO pode ser expressa por células dendríticas em situações inflamatórias e atuar regulando a resposta local pela supressão de células T efetoras e ativação de células T regulatórias. A IDO foi ativamente expressa em dendríticas plasmocitóides no linfonodo drenante de camundongos infectados com L. major e foi responsável pela atenuação da resposta de células T a antígenos exógeno e do patógeno, uma vez que animais infectados tratados com um inibidor da enzima (D-1MT) tiveram uma resposta semelhante aos não infectados. Animais deficientes em IDO apresentaram menor tamanho de lesão e carga parasitária (figura em destaque). O tratamento de animais infectados com D-1MT também levou a redução da lesão e diminuição da carga parasitária associada à diminuição de IL-10 e aumento da produção de IL-17 e IL-6 das células do linfonodo drenante frente a antígenos de L. major, sugerindo um potencial terapêutico para inibição desta enzima no tratamento da leishmaniose cutânea.

Post de Théo de Araújo Santos

Makala, L., Baban, B., Lemos, H., El-Awady, A., Chandler, P., Hou, D., Munn, D., & Mellor, A. (2011). Leishmania major Attenuates Host Immunity by Stimulating Local Indoleamine 2,3-Dioxygenase Expression Journal of Infectious Diseases, 203 (5), 715-725 DOI: 10.1093/infdis/jiq095

Vitamina D e resposta Th2

Publicado originalmente no SBlogI.

O papel das vitaminas sobre o sistema imune tem sido tratada no SBlogI (aqui) , em especial a Vitamina D já foi implicada na maturação da avidez do linfócito T e teve o seu receptor relacionado com resistência à infecção. Recentemente, o Journal of Clinical Investigation publicou um trabalho que mostra que a Vitamina D3 atenua a resposta Th2 em pacientes (Vitamin D₃ attenuates Th2 responses to Aspergillus fumigatus mounted by CD4⁺ T cells from cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis; doi:10.1172/JCI42388). 

A maioria dos indivíduos quando exposta a alérgenos ambientais não desenvolve uma sensibilização Th2, contudo alguns indivíduos apresentam uma forte resposta Th2. O mesmo grupo da publicação em análise, mostrou que células Treg CD4⁺Foxp3⁺ que expressam TGF-β na membrana são críticas para manutenção da tolerância (Ostroukhova M, Qi Z, Oriss TB, Dixon-McCar- thy B, Ray P, Ray A. Treg-mediated immunosuppression involves activation of the Notch-HES1 axis by membrane-bound TGF-beta. J Clin Invest. 2006;116 (4):996–1004).  

No homem, uma manifestação de perda de tolerância no pulmão é o desenvolvimento de aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) que ocorre em pacientes com fibrose cística. 

Porque o fungo se instala em pacientes com fibrose cística? Esta enfermidade resulta de mutações num canal de anion da membrana plasmática de células epiteliais o que leva a que o epitélio respiratório tenha deficiência na proteção mucociliar. Deste defeito se aproveitam bactérias, como a Pseudomonas aeruginosa, e fungos como o Aspergillus fumigatus. O Aspergillus fumigatus ocorre em cerca de 50% dos pacientes com fibrose cística, mas a ABPA ocorre em 4 a 15% destes pacientes. A ABPA é causada por uma resposta com predominância Th2 contra os antígenos do Aspergillus fumigatus o que sugere que outros fatores, além do defeito mucociliar participam da ABPA nos pacientes com fibrose cística.

O foco do trabalho foi justamente entender o controle tolerância vs alergia nos pacientes com fibrose cística. Foram estudados dois grupos de pacientes com fibrose cística, um com ABPA e outro sem, para testar a hipótese que a sensibilização Th2 é controlada pelo TSLP epitelial. Já foi mostrado que a thymic stromal lymphopoietin (TSLP) aumenta a diferenciação Th2. Adicionalmente, a TSLP pode induzir o ligante de OX40 (OX40L) em células dendríticas (DC, mantenho assim para não confundir com CD de cluster differentiation) e OX40L está relacionado com inflamação no pulmão. Assim, foi também avaliado o papel de OX40L nas respostas de pacientes com ABPA. Finalmente, foram também avaliadas as células T Foxp3+ CD4+ para testar a hipótese que os pacientes com colonização pelo A. fumigatus sem ABPa têm maior frequência de Tregs em resposta à estimulação por A. fumigatus e que estas células suprimem a resposta Th2 destes indivíduos. 

“Here, we show that TSLP induced potent Th2-skewing activity by CD11c⁺ DCs from ABPA patients, which was dependent on OX40L. Furthermore, we discovered that ABPA correlated with vitamin D deficiency, and supplementation with vitamin D potentiated Treg-mediated regulation of Th2 reactivity. These data support the development of a clinical trial of vitamin D to prevent or treat ABPA in CF and other Th2-related diseases.”

A dose ideal de Vitamina D é muito difícil de ser obtida apenas com uma dieta normal e esta ausente do leite materno. Ela é mais um hormonio que uma vitamina já que seu precursor é encontrado na pele e naturalmente produzido no organismo. Ao sofrer a ação da luz UV (da luz do sol, por exemplo) o precursor é convertido numa molecula que pela circulação chega ao fígado. Aí se transforma num prohormônio que nos rins pode ser convertido na Vitamina D.

Ilustrações:

Vitamina D;

Metabolismo da Vitamina D;

Histopatologia da aspergilose.

Kreindler, J., Steele, C., Nguyen, N., Chan, Y., Pilewski, J., Alcorn, J., Vyas, Y., Aujla, S., Finelli, P., Blanchard, M., Zeigler, S., Logar, A., Hartigan, E., Kurs-Lasky, M., Rockette, H., Ray, A., & Kolls, J. (2010). Vitamin D3 attenuates Th2 responses to Aspergillus fumigatus mounted by CD4+ T cells from cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis Journal of Clinical Investigation DOI: 10.1172/JCI42388