Proliferação de macrófagos locais, ao invés de recrutamento a partir do sangue, é uma assinatura de inflamação TH2

Post de Nívea Luz


Jenkins e colaboradores publicaram recentemente na Science um artigo sucinto e bem elaborado demonstrando o papel do processo inflamatório na proliferação de macrófagos alternativamente ativados induzidos pela Interleucina-4 (IL-4).

Sabidamente, o recrutamento de leucócitos do sangue é um dos principais eventos da resposta inflamatória ao dano tecidual e à infecção. Esse processo é classicamente denominado de inflamação “tipo 1” quando é dirigido por infecções microbianas ou células necróticas, enquanto isso, alergias e infecção por helmintos são denominadas de inflamação “tipo 2” caracterizada pelo recrutamento de células, como macrófagos e células produtoras de IL-4, incluindo linfócitos T CD4+ helper 2 (TH2). Os macrófagos tipo 2, também conhecidos como M2 são alternativamente ativados e são caracterizados pela expressão de arginase-I e molécula alfa resistin-like (RELMα).

Jenkins e cols. utilizaram um modelo experimental de infecção com o nematódeo Litomosoides sigmodontis que induz uma intensa resposta TH2. Os autores demonstraram que o nematódeo induz a ativação alternativa de macrófagos na cavidade pleural, caracterizada pelo aumento do marcador de superfície RELMα. Os autores ainda trataram os camundongos com lipossomas contendo clodronato, que bloqueia a infiltração tecidual de macrófagos. Nos animais tratados há uma redução do recrutamento de macrófagos após a injeção de tioglicolato na cavidade pleural, mas não nos camundongos infectados com nematódeo, reforçando assim a hipótese de que os macrófagos M2 são acumulados independentemente do recrutamento de monócitos do sangue frente a um estímulo que induz inflamação tipo 2, como a infecção pelo nematódeo L. sigmodontis.

Esses dados apontam para a possibilidade de proliferação da população de macrófagos in situ, ao invés de recrutamento. De fato, células pleurais isolados de camundongos infectados por L. sigmodontis exibem mais macrófagos em divisão, oque é caracterizado pelo incremento na positividade de marcação para Ki67 (marcador de proliferação) e aumento de incorporação de bromo-deoxiuridina (BrdU).

Conhecidamente IL-4 é importante para a acumulação de macrófagos durante infecções por helmintos. Dessa forma, os autores infectaram camundongos IL-4 knockout com L. sigmodontis. Como esperado, macrófagos pleurais de camundongos IL-4 knockout têm menor capacidade proliferativa frente à infecção; esses macrófagos apresentam menor marcação para marcadores de ativação alternativa. Além disso, a injeção intraperitoneal de IL-4 recombinante aumenta a celularidade da cavidade, bem como o número de macrófagos. Por fim, os autores demonstraram que macrófagos recrutados por tioglicolato podem proliferar e são alternativamente ativados após tratamento com IL-4.





Coletivamente, esses achados sugerem que a expansão de células inatas necessárias para o controle de patógenos ou para a cicatrização pode ocorrer sem recrutamento de células que podem provocar dano tecidual.

Referência:

Jenkins, S., Ruckerl, D., Cook, P., Jones, L., Finkelman, F., van Rooijen, N., MacDonald, A., & Allen, J. (2011). Local Macrophage Proliferation, Rather than Recruitment from the Blood, Is a Signature of TH2 Inflammation Science, 332 (6035), 1284-1288 DOI: 10.1126/science.1204351