TLR7/8 ligand - resiquimod

Hackstein, H., Knoche, A., Nockher, A., Poeling, J., Kubin, T., Jurk, M., Vollmer, J., & Bein, G. (2011). The TLR7/8 ligand resiquimod targets monocyte-derived dendritic cell differentiation via TLR8 and augments functional dendritic cell generation Cellular Immunology, 271 (2), 401-412 DOI: 10.1016/j.cellimm.2011.08.008

As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos que fazem o “link” entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa. Além do seu papel na imunidade e tolerância imunológica, elas são alvos para a modulação farmacológica da resposta imune e para o desenvolvimento de novas terapias celulares. O resiquimode, derivado da família imidazoquinolina, é um quimioterápico e imunoestimulante com atividade antitumoral e antiviral. Possui ação imunomoduladora, através da atividade agonista de TLR 7 e 8, ativando a imunidade inata e adaptativa (Th1), através da indução de mediadores imunes inflamatórios como IFN-a, TNF-a, IL-1, 6, 8 e 12.

O objetivo do trabalho em questão foi avaliar o impacto do resiquimode nas células dendríticas humanas derivadas de monócitos (moDC)[1]. Desta forma, monócitos humanos foram diferenciados em células dendríticas através da adição do resiquimode na cultura. Após o cultivo, observou-se que o resiquimode inibiu a diferenciação dos monócitos em células dendríticas convencionais, e que as células moDC geradas apresentavam um perfil de moléculas CD14 High e CD1a Low. Como a droga resiquimode é um agonista de TLR 7 e 8, os autores avaliaram qual receptor de Tol poderia anular a diferenciação de células moDC convencionais. Com isso, monócitos foram cultivados com ligantes de TLR 7 (Guardiquimod e Loxoribine) e os autores observaram que “TLR7 stimulation did not abrogate conventional DC differentiation”. Após observarem que o TLR 7 não suprimia a diferenciação de moDC em células dendríticas convencionais, os autores avaliaram se isto estava ocorrendo via TLR 8. Utilizando ODN antagonistas de TLR, os pesquisadores observaram que “resiquimod modulates the differentiation of moDC in a TLR8-dependent manner”.

Com relação à análise fenotípica e funcional das moDC diferenciadas com resiquimode, os autores observaram que estás células expressavam significativamente mais marcadores de superfície (CD40, CD83, CD86, CD123 e MHC-II), induziam maior proliferação de células CD4 e CD8, e também maior produção das citocinas IL-4, IL-9, IL-10 (p=0,07), além de menor produção de IFN-g em comparação com as células dendríticas convencionais.

Em suma, o trabalho de Hackstein e colaboradores (2011) demonstra a importância do TLR 8 na diferenciação e maturação das células dendríticas através do ligante de TLR 7/8 (resiquimode) e também a diferença qualitativa do TLR 8 versus 7 com relação a diferenciação e maturação da moDC.