Células T CD8+ restritas a alelos HLA evadem dos mecanismos inibitórios mediados pelas células Treg em infecções crônicas

Post de Elisabete Conceição


Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) possuem um papel importante no controle da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). Alguns estudos revelaram que este controle está associado a alelos do grupo dos antígenos leucocitário humano (HLA) de classe III, onde indivíduos portadores de alguns alelos específicos possuem um melhor controle da progressão da infecção para o desenvolvimento da AIDS. Long-term nonprogressors (LTNPs) são casos raros de indivíduos com infecção crônica que possuem baixa carga viral e contagem sustentada de células T CD4+. Estes indivíduos retardam a progressão da doença sem terapia antiretroviral por serem portadores de um ou dois alelos do grupo HLA, o HLA-B*27 e o HLA-B*57, que estão associados ao controle da infecção pelo HIV.

Alguns estudos já demonstraram que células T CD8+ restritas a estes dois alelos possuem maior capacidade proliferativa durante a infecção crônica, e a maioria das células T CD8+ restritas a outros alelos do grupo HLA perdem esta capacidade. Um estudo publicado na Nature Medicine em Julho deste ano avaliando a inibição das células T CD8+ HIV-específicas e restritas ao HLA, demonstrou que as células Treg inibem a proliferação de células T CD8+ não restritas aos alelos HLA-B*27 e HLA-B*57 e não são capazes de inibir a proliferação das células restritas a estes dois alelos (Figura 1a,c).





Além de inibir a proliferação das células T CD8+ restritas aos alelos HLA de grupos diferentes, as células Treg também inibiram a produção de IFN-γ das células T CD8+, sugerindo que as células Treg inibem apenas a proliferação das células T CD8+ restritas a alelos HLA e a secreção de citocinas é independente da restrição ao HLA. O estudo também revelou que esta inibição está diretamente associada à expressão de um receptor inibitório o receptor Tim-3, menos expresso nas células T CD8+ restritas a alelos HLA-B*27 e o HLA-B*57 (Figura 2,c).






E baseados em estudos recentes que demonstraram que células T CD8+ restritas a alelos HLA-B*27 e HLA-B*57 HIV-específicas, expressam muito mais granzima B do que as células restritas a outros grupos de alelos e que as células T CD4+ efetoras que expressam granzima B escapam da inibição mediada pelas células Treg, através da morte destas células, este estudo avaliou este mecanismo nas células T CD8+ restritas aos alelos HLA-B*27 e HLA-B*57.

Este mecanismo foi avaliado através do tratamento das células T CD8+ com um silenciador do gene GZMB antes do estimulo com epitopos cognatos e na ausência ou presença das células Treg. Os resultados obtidos revelaram que as células tratadas com o silenciador do gene GZMB foram susceptíveis a inibição mediada pelas células Treg, quando comparadas às células tratadas com um silenciador irrelevante que não foram susceptíveis a inibição. O estudo também demonstrou que estas células T CD8+ restritas aos alelos HLA-B*27 e HLA-B*57 que são resistentes a inibição, induziram as células Treg a apoptose após estimulo com os epitopos cognatos e que a freqüência destas células apoptóticas foi reduzida quando as células T restritas aos alelos HLA-B*27 e o HLA-B*57 foram tratadas com bloqueador para granzima B. Os resultados sugerem que a expressão do receptor inibitório Tim-3 ou a falta da expressão de granzima B nas células T CD8+ efetoras pode aumentar a sua susceptibilidade a inibição mediada pelas células Treg, e esta inibição é dependente do HLA.

Assim, as células T CD8+ que são restritas aos alelos HLA-B*27 e HLA-B*57 são resistentes às Treg. Estes grupos de alelos estão associados a melhores desfechos clínicos em algumas infecções crônicas como na hepatite C, mas também estão envolvidos em doenças auto-imunes pela inibição da tolerância periférica tornado-se uma faca de dois gumes, sendo benéficos em infecções crônicas e prejudicial em doenças auto-imunes.

Referência:

Elahi, S., Dinges, W., Lejarcegui, N., Laing, K., Collier, A., Koelle, D., McElrath, M., & Horton, H. (2011). Protective HIV-specific CD8+ T cells evade Treg cell suppression Nature Medicine DOI: 10.1038/nm.2422