No modelo de leishmaniose visceral, os alvos principais de infecção para Leishmania são o fígado e o baço. O baço se mantém cronicamente infectado, enquanto o fígado se cura da infecção em no máximo 8 semanas, através do desenvolvimento de uma resposta granulomatosa do tipo Th1, caracterizada pela produção de IFN-γ e secreção de IL-12 por células dendríticas (1,2). Esta resposta é imprescindível para o controle da carga parasitária e resolução da doença no fígado, juntamente com a produção de TNF-alfa e expressão de iNOS por macrófagos.
Alguns trabalhos evidenciaram a importância de TLR na resolução da doença. Foi confirmado que o TLR9 é necessário para produção de IL-12 por células dendríticas no modelo de leishmaniose cutânea e para T. cruzi (3,4). Por outro lado, camundongos deficientes em TLR9 desenvolveram resposta Th1 após infecção por L. major (5), sugerindo que outras moléculas estejam envolvidas na indução de uma resposta protetora.
O IRF-5 (Fator Regulador de Interferon 5) está relacionado com a ativação transcricional de genes de IFN tipo I e de genes de citocinas pró-inflamatórias como IL-12, IL-6 e TNF-alfa (6,7). Além disso, o IRF-5 apresenta um papel importante na resposta antiviral (8). Assim, no presente trabalho, os autores examinaram se IRF-5 também possui papel na regulação da resposta imune contra infecções parasitárias. Para isso, eles utilizam camundongos C57BL/6J deficientes em IRF5, TLR7, IRF7 e infectados com L. donovani. Em diferentes tempos de infecção, eles avaliam a resposta imune por FACS, imunohistoquímica e RT –PCR.
Primeiramente, eles demonstram que animais deficientes em IRF-5 desenvolvem maior carga parasitária no fígado, comparado com animais selvagens, e estes animais apresentaram uma resposta granulomatosa Th1 deficiente (não achei essa palavra no dicionário) após 4 semanas. O infiltrado encontrado foi, predominantemente, de neutrófilos. Interessantemente, há um aumento na expressão de CXCL1, quimiocina que atrai neutrófilos. Eles não encontraram nenhuma diferença no baço, nem no início da infecção. Estes animais também apresentaram menor expressão de iNOS e arginase-1 com 2 semanas, e maior expressão de IL-4 e IL-10. Em seguida, eles investigaram qual TLR estaria envolvido na ativação de IRF5. Os autores comprovam que animais deficientes em TLR7 apresentaram maior carga parasitária no fígado com 28 dias e possuem resposta Th1 comprometida, com menor porcentagem de células T CD4+.
Assim, eles confirmaram que a ativação de IRF-5 mediada por TLR7 é necessária para o desenvolvimento de uma resposta protetora em estágios mais tardios da infecção. Além disso, a deficiência de IRF5 resultou em uma resposta de IL-4 dominante, expressão reduzida de iNOS e incapacidade de controlar replicação parasitária no fígado. Assim, o IRF5 é um fator essencial para manutenção e expansão da resposta inflamatória e tem papel indireto na regulação de iNOS, durante a infecção por L. donovani.
Referências
1. Kaye PM, Svensson M, Ato M, Maroof A, Polley R, et al. (2004) The immunopathology of experimental visceral leishmaniasis. Immunol Rev 201: 239–253.
2. Gorak PM, Engwerda CR, Kaye PM (1998) Dendritic cells, but not macrophages, produce IL-12 immediately following Leishmania donovani infection. Eur J Immunol 28: 687–695.
3. Liese J, Schleicher U, Bogdan C (2007) TLR9 signaling is essential for the innate NK cell response in murine cutaneous leishmaniasis. Eur J Immunol 37: 3424–3434.
4. Bafica A, Santiago HC, Goldszmid R, Ropert C, Gazzinelli RT, et al. (2006) Cutting edge: TLR9 and TLR2 signaling together account for MyD88 dependent control of parasitemia in Trypanosoma cruzi infection. J Immunol 177: 3515–3519.
5. Abou Fakher FH, Rachinel N, Klimczak M, Louis J, Doyen N (2009) TLR9-dependent activation of dendritic cells by DNA from Leishmania major favors Th1 cell development and the resolution of lesions. J Immunol 182: 1386–1396.
6. Honda K, Taniguchi T (2006) IRFs: master regulators of signalling by Toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. Nat Rev Immunol 6: 644–658.
7. 15. Barnes BJ, Moore PA, Pitha PM (2001) Virus-specific activation of a novel interferon regulatory factor, IRF-5, results in the induction of distinct interferon alpha genes. J Biol Chem 276: 23382–23390.
8. Paun A, Reinert JT, Jiang Z, Medin C, Balkhi MY, et al. (2008) Functional characterization of murine interferon regulatory factor 5 (IRF-5) and its role in the innate antiviral response. J Biol Chem 283: 14295–14308.
Alguns trabalhos evidenciaram a importância de TLR na resolução da doença. Foi confirmado que o TLR9 é necessário para produção de IL-12 por células dendríticas no modelo de leishmaniose cutânea e para T. cruzi (3,4). Por outro lado, camundongos deficientes em TLR9 desenvolveram resposta Th1 após infecção por L. major (5), sugerindo que outras moléculas estejam envolvidas na indução de uma resposta protetora.
O IRF-5 (Fator Regulador de Interferon 5) está relacionado com a ativação transcricional de genes de IFN tipo I e de genes de citocinas pró-inflamatórias como IL-12, IL-6 e TNF-alfa (6,7). Além disso, o IRF-5 apresenta um papel importante na resposta antiviral (8). Assim, no presente trabalho, os autores examinaram se IRF-5 também possui papel na regulação da resposta imune contra infecções parasitárias. Para isso, eles utilizam camundongos C57BL/6J deficientes em IRF5, TLR7, IRF7 e infectados com L. donovani. Em diferentes tempos de infecção, eles avaliam a resposta imune por FACS, imunohistoquímica e RT –PCR.
Primeiramente, eles demonstram que animais deficientes em IRF-5 desenvolvem maior carga parasitária no fígado, comparado com animais selvagens, e estes animais apresentaram uma resposta granulomatosa Th1 deficiente (não achei essa palavra no dicionário) após 4 semanas. O infiltrado encontrado foi, predominantemente, de neutrófilos. Interessantemente, há um aumento na expressão de CXCL1, quimiocina que atrai neutrófilos. Eles não encontraram nenhuma diferença no baço, nem no início da infecção. Estes animais também apresentaram menor expressão de iNOS e arginase-1 com 2 semanas, e maior expressão de IL-4 e IL-10. Em seguida, eles investigaram qual TLR estaria envolvido na ativação de IRF5. Os autores comprovam que animais deficientes em TLR7 apresentaram maior carga parasitária no fígado com 28 dias e possuem resposta Th1 comprometida, com menor porcentagem de células T CD4+.
Assim, eles confirmaram que a ativação de IRF-5 mediada por TLR7 é necessária para o desenvolvimento de uma resposta protetora em estágios mais tardios da infecção. Além disso, a deficiência de IRF5 resultou em uma resposta de IL-4 dominante, expressão reduzida de iNOS e incapacidade de controlar replicação parasitária no fígado. Assim, o IRF5 é um fator essencial para manutenção e expansão da resposta inflamatória e tem papel indireto na regulação de iNOS, durante a infecção por L. donovani.
Referências
1. Kaye PM, Svensson M, Ato M, Maroof A, Polley R, et al. (2004) The immunopathology of experimental visceral leishmaniasis. Immunol Rev 201: 239–253.
2. Gorak PM, Engwerda CR, Kaye PM (1998) Dendritic cells, but not macrophages, produce IL-12 immediately following Leishmania donovani infection. Eur J Immunol 28: 687–695.
3. Liese J, Schleicher U, Bogdan C (2007) TLR9 signaling is essential for the innate NK cell response in murine cutaneous leishmaniasis. Eur J Immunol 37: 3424–3434.
4. Bafica A, Santiago HC, Goldszmid R, Ropert C, Gazzinelli RT, et al. (2006) Cutting edge: TLR9 and TLR2 signaling together account for MyD88 dependent control of parasitemia in Trypanosoma cruzi infection. J Immunol 177: 3515–3519.
5. Abou Fakher FH, Rachinel N, Klimczak M, Louis J, Doyen N (2009) TLR9-dependent activation of dendritic cells by DNA from Leishmania major favors Th1 cell development and the resolution of lesions. J Immunol 182: 1386–1396.
6. Honda K, Taniguchi T (2006) IRFs: master regulators of signalling by Toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. Nat Rev Immunol 6: 644–658.
7. 15. Barnes BJ, Moore PA, Pitha PM (2001) Virus-specific activation of a novel interferon regulatory factor, IRF-5, results in the induction of distinct interferon alpha genes. J Biol Chem 276: 23382–23390.
8. Paun A, Reinert JT, Jiang Z, Medin C, Balkhi MY, et al. (2008) Functional characterization of murine interferon regulatory factor 5 (IRF-5) and its role in the innate antiviral response. J Biol Chem 283: 14295–14308.
Paun A, Bankoti R, Joshi T, Pitha PM, & Stäger S (2011). Critical role of IRF-5 in the development of T helper 1 responses to Leishmania donovani infection. PLoS pathogens, 7 (1) PMID: 21253574
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