Post de Claire Santos
A principal via usada por linfócitos T citotóxicos e células natural killer para eliminar células patogênicas é a exocitose de grânulos, principalmente granzimas, nas sinapses imunes formadas com a célula alvo. As granzimas induzem a morte celular programada através de mecanismos dependente e independente de caspases. No entanto, ainda permanece sem explicação como essas granzimas são liberadas no citosol das células.
Três modelos são propostos na literatura. O primeiro propõe que as granzimas sejam liberadas diretamente no citosol através de poros formados na membrana plasmática pela perforina. O segundo modelo propõe que as granzimas sejam endocitadas independentemente da perforina e que esta atua apenas como um agente endossomolítico. Atualmente, foi proposto um modelo híbrido onde os poros formados na membrana plasmática pela perforina induzem um influxo de Ca+2, o que ativa os mecanismos de reparo da membrana. Nesse modelo, tanto as granzimas como a perforina são co-endocitadas por endossomas gigantes, chamados de gigantossomas.
No trabalho em destaque, os autores investigam como esses gigantossomas são formados e como as granzimas são liberadas dele. Eles observaram que a formação dos gigantossomas é dependente de Rab5, uma GTPase que regula a fusão das vesículas endocitadas com os endossomas iniciais. No entanto a formação desses gigantossomas não é essencial para induzir a morte celular, o que sugere a presença de pequenos endossomas contendo granzima e perforina. A formação de poros pela perforina é severamente comprometida em pH ácido, e os autores observaram que a perforina inibe a acidificação dos endossomas iniciais através da formação de poros na membrana desses endossomas o que interfere com a manutenção do gradiente de pH. Foi demonstrado também a existência de dois tipos diferentes de poros na membrana do endossoma, um pequeno formado por 7 unidades de perforina e outro maior, de tamanho não determinado. Os autores também mostraram que a liberação da granzima presente no endossoma para o citosol é feita em aproximadamente 15 minutos e que a ruptura da membrana do gigantossoma ocorre em aproximadamente 17 minutos ocasionando uma completa liberação da carga presente no endossoma para o citosol.
Esses resultados sugerem que a perforina induz a liberação da granzima no citosol da célula alvo por um processo que envolve duas etapas, a formação de poros na membrana da célula alvo induzindo a endocitose da granzima e da perforina e posteriormente a perforina induz a formação de poros estáveis na membrana do endossoma o que permite a liberação da granzima para o citosol.
Referências:
Thiery, J., Keefe, D., Boulant, S., Boucrot, E., Walch, M., Martinvalet, D., Goping, I., Bleackley, R., Kirchhausen, T., & Lieberman, J. (2011). Perforin pores in the endosomal membrane trigger the release of endocytosed granzyme B into the cytosol of target cells Nature Immunology DOI: 10.1038/ni.2050
Pipkin ME, Lieberman J. Delivering the kiss of death: progress on understanding how perforin works. Curr Opin Immunol. 2007 Jun;19(3):301-8. Epub 2007 Apr 12. PMID:17433871
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