Gene Network Analysis of Bone Marrow Mononuclear Cells Reveals Activation of Multiple Kinase Pathways in Human Systemic Lupus Erythematosus

Post de Marcia Weber Carneiro (LIP-CPqGM/FIOCRUZ)

O estudo do perfil genético fornece informações importantes sobre moléculas chaves relevantes para doenças, porém não são muito informativos sobre as interações entre proteínas, sobre modificações pós-traducionais e sobre a regulação de alvos subcelulares. Assim, a integração de dados genônimos e a construção de teias funcionais de genes fornece uma hipóteses para doenças complexas como o lúpus sistêmico eritematoso (SLE). O SLE é uma doença que afeta múltiplos órgãos e se caracteriza por períodos de remissão e de extensão. Apesar de sua etiologia não estar bem definida, muitos caminhos patogênicos contribuem para injúria tecidual.

Para este estudo, os autores avaliaram a expressão gênica em células mononucleares da medula óssea de pacientes com SLE ativa, inativa e de indivíduos controle utilizando a técnica de microarranjos. Para a construção das redes, foi utilizada a ferramenta de bioinformática Análise de Rede de Genes Ingenuity.

A análise comparativa de pacientes com SLE e controles revelou uma rede com 19 moléculas centrais como principais reguladoras incluindo ERK, JNK, e p38 MAP quinases, insulina, Ca2+ e STAT3. Já a comparação de pacientes com SLE ativa e inativa identificou 30 moléculas centrais associadas com resposta imune, síntese de proteínas e modificação pós-traducional. Um alto grau de identidade entre pacientes com SLE ativa e com linfoma de Hodgkin’s foi encontrado, com moléculas centrais sobrepostas incluindo quinases (MAPK, ERK, JNK, PKC), fatores de transcrição (NF-kappaB, STAT3), e insulina. Para a validação dos achados foi realizada a análise por Western Blot de células B do baço de camundongos com lúpus. Estes animais apresentaram ativação de STAT3, ITGB2, HSPB1, ERK, JNK, p38, e p32 kinases, e inibição de FOXO3 e VDR quando comparados com animais controle.

Com isso, autores concluem que a rede de análise de genes expressos em pacientescom lúpus foi capaz de identificar genes centrais na regulação da patogênese que podem representar alvos para novas terapias na SLE humana. A alta similaridade entre SLE ativa e linfoma de Hogdkin fornece uma base molecular para a associação encontrada da mesma com malignidades linfóides. Deste modo, a análise de redes de genes baseada em dados de expressão gênica é um método poderoso para prever reguladores gênicos chaves e para identificar redes compartilhadas entre categorias distintas de doenças complexas.

Nakou M, Bertsias G, Stagakis I, Centola M, Tassiulas I, Hatziapostolou M, Kritikos I, Goulielmos G, Boumpas DT, & Iliopoulos D (2010). Gene network analysis of bone marrow mononuclear cells reveals activation of multiple kinase pathways in human systemic lupus erythematosus. PloS one, 5 (10) PMID: 20976278