Ensaios Clínicos Pragmáticos na avaliação de Testes Diagnósticos em Doenças Infecciosas

Post de Theolis Bessa

O Centro de Pesquisa em Tuberculose do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/UFRJ, em colaboração com o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde/Fiocruz realizam o Curso de Ensaios Clínicos Pragmáticos na avaliação de Testes Diagnósticos em Doenças Infecciosas. As inscrições devem ser feitas presencialmente na secretaria do Centro de Pesquisa em Tuberculose nos dias 18 e 20 de julho. Para maiores informações pode-se contactar pelo telefone (21) 3865-5112.


Coordenadores: Afrânio Kritski e Gisele Huf.

Pré-requisitos para obtenção do certificado: Para o inscrição isolada não há pré-requisitos, mas para candidatar-se ao certificado de conclusão final o aluno necessita ter cursado a disciplina de epidemiologia.

Duração: O curso completo totaliza 30h

Horário e local: As aulas serão ministradas no INCQS- Fiocruz e no Programa Pós-Graduação Clinica Médica -FM-UFRJ/HUCFF às terças e quintas na horário de 9 às 12h

Início: 02/08/2011

Término: 01/09/2011

Apresentação: O tempo durante o qual o paciente portador de uma enfermidade infecciosa mantém a cadeia de transmissibilidade tem sido apontado como um dos principais fatores de perpetuação da doença. Neste contexto, novas ferramentas para o diagnóstico têm sido aprovadas pelas agências regulamentadoras e sua incorporação ao sistema de saúde costuma ser quase imediata. As intervenções na área da saúde têm sido cada vez mais avaliadas não apenas quanto à possibilidade de produzir efeitos benéficos (ensaios clínicos explanatórios), mas também em estudos que possam amparar uma tomada de decisão (ensaios clínicos pragmáticos). Este curso irá desenvolver a aplicação prática destes conceitos para a avaliação de novas técnicas diagnósticas, com ênfase na detecção da tuberculose.

Bibliografia:

1. Gordis, L. Epidemiology. Elsevier-Saunders, Philadelphia, 3a. Ed., 2004.
2. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.
3. Artigos publicados serão recomendados no decorrer do curso.

Programa:

Aula 1:

Apresentação da curso.
A lógica dos testes diagnósticos

Aula 2:
A lógica dos ensaios clínicos pragmáticos

Aula 3:
Revisões sistemáticas

Aula 4:
Metanálise

Aula 5:
Os novos testes diagnósticos para detecção de tuberculose e tuberculose resistente

Aula 6:
Os desafios no desenho de ensaios clínicos pragmáticos na avaliação de testes diagnósticos

Aula 7:
A condução e gerenciamento de ensaios clínicos pragmáticos na avaliação de testes diagnósticos (I)

Aula 8:
A condução e gerenciamento de ensaios clínicos pragmáticos na avaliação de testes diagnósticos (II)

Aula 9:
Análise de dados. Epi-info e SPSS.

Aula 10:
A publicação do protocolo e dos resultados

Science Translational Medicine Vaccine Collection

Fonte: Top News Arab Emirates. Immunize your child always.


Post de Theolis Bessa

A Science Translational Medicine reuniu em uma coleção os artigos publicados na revista com destaque na área de vacinas. Esta inclui artigos sobre vacinas para doenças não infecciosas, a discussão de problemas com o desenho de novas vacinas e com o desenho de estudos para avaliação de novas vacinas, a diminuição da confiança pública nas vacinas disponíveis. Confira!

Polimorfismos no gene para a IL-28B influenciam no sucesso do transplante de fígado em pacientes com HCV

post de Theolis Bessa

Foi noticiado esta semana pela Reuters health e Medscape News a comunicação, durante o Congresso Americano de Transplantes, de que um polimorfismo de base única (single nucleotide polymorphism, SNP) foi associado a melhor sobrevivência do transplante e maior período até a recorrência da doença em pacientes com o vírus C da hepatite. Apesar de que a recorrência acontece em todos os pacientes, aqueles que apresentam o alelo protetor passam em média 10 meses a mais sem doença.

A descoberta pode trazer implicações para a política de alocação de órgãos, já que órgãos em melhores condições poderiam ser transplantados preferencialmente em pacientes que a priori já tivessem risco aumentado de pior prognóstico pós-transplante. É muito cedo, porém, para afirmar que tal política tivesse qualquer resultado, já que ensaios clínicos controlados seriam necessários para determinar a utilidade de tal triagem.

Redes de interactoma e doenças humanas

Fonte: Hennah W, Porteous D, 2009 The DISC1 Pathway Modulates Expression of Neurodevelopmental, Synaptogenic and Sensory Perception Genes. PLoS ONE 4(3): e4906. doi:10.1371/journal.pone.0004906; reproduzido de Wikipedia





Post de Antônio Petersen



O conceito de um gene/uma enzima/uma função traz uma relação linear entre o genótipo e o fenótipo de um organismo. No entanto, a análise em uma escala mais ampla dos organismos evidencia que a relação genótipo – fenótipo surge a partir de uma complexidade muito maior do que esta simples relação linear. Mesmo bactérias ou leveduras geneticamente idênticas cultivadas sob condições experimentais idênticas apresentam transcritos e produtos gênicos diferentes em qualquer momento de análise.

A biologia de sistemas vem consolidando o conceito de que a célula funciona como uma teia integrada e inter-relacionada com organelas interconectadas ao invés de um “saco de enzimas”. Dentro deste conceito de redes integradas derivado das ciências matemáticas e computacionais, os sistemas complexos são simplificados como componentes (nós) e interações (arestas) entre eles. Os nós são metabólitos e macromoléculas como proteínas, moléculas de RNA, seqüências gênicas, enquanto que as arestas são interações físicas, bioquímicas e funcionais. A partir destes conceitos surge o desafio da construção de redes de interactoma ou redes de interações de componentes celulares que usem abordagens sistemáticas e padronizadas, facilitando o acesso e a interpretação dos dados para todos. As redes de interactoma são produzidas através da: (1) compilação de dados existentes na literatura; (2) predições computacionais; (3) mapeamento experimental em larga escala.

As redes de interactoma (Metabólicas, Proteína-Proteína, Reguladores de Gene) são compostas de interações físicas ou bioquímicas entre macromoléculas e servem de base informacional dos sistemas celulares. Sobrepondo-se a estas redes elos funcionais podem ser adicionados aproximando-se da representação da realidade biológica. Redes de elos funcionais representam uma categoria de redes celulares que derivam de interações indiretas ou conceituais, nas quais as arestas que unem os nós são relações de funcionalidade ou similaridade, independente de interação física entre os nós.

A teoria das redes avançou em paralelo às técnicas de análise em larga escala na ultima década, possibilitando o avanço da base conceitual que permite, por sua vez, interpretar grandes mapas de interactoma. No entanto, o entendimento da organização celular em nível de redes depende do conhecimento de leis que regem as redes biológicas. Nestas, a maioria dos nós possuem poucas conexões; estes coexistem com alguns poucos nós muito conectados, chamados de "concentradores" (hubs), que mantêm toda a rede unida. Esse tipo de conexão foi observada em interactomas de levedura a humanos. Os hubs normalmente correspondem a: (1) macromoléculas essenciais; (2) macromoléculas antigas que evoluíram lentamente; (3) macromoléculas que de forma geral possuem tendência de ser mais abundantes; (4) macromoléculas cuja deleção está associada a uma maior diversidade de fenótipos quando comparado com a deleção de macromoléculas menos conectadas.

Algumas propriedades estão emergindo da análise de doenças humanas sob o prisma das redes biológicas. As doenças devem ser vistas como perturbações de redes celulares altamente interligadas, desta forma as doenças não deveriam ser tratadas como independentes umas das outras. Nesse contexto, redes de comorbidade são redes nas quais as doenças estão ligadas umas as outras quando indivíduos que foram diagnosticados para uma doença apresentam maior probabilidade de serem diagnosticados com outra doença, a exemplo da obesidade e diabetes. As redes celulares que embasam as relações genótipo-fenótipo consideram que as características de um organismo surgem de perturbações do interactoma celular. Estas perturbações podem variar de perda completa de nós, até a perda de algumas arestas ou mesmo a perda de uma única aresta específica (chamado de edgetic).

Os patógenos desenvolveram evolutivamente mecanismos sofisticados de perturbar as redes intracelulares. Os estudos de biologia de sistemas envolvendo a interação parasito-hospedeiro podem evidenciar propriedades na rede do hospedeiro que não seriam evidentes em investigações de pequena escala. Além disso, foi mostrado que diferentes proteínas virais têm como alvo preferencial hubs do interactoma do hospedeiro.

É essencial que nas próximas décadas os pesquisadores se familiarizem com os conceitos e possibilidades da biologia de sistemas. As informações que continuam a se acumular nessa área do conhecimento irão continuar a revolucionar a biologia e a medicina.

Referência:

Vidal, M., Cusick, M., & Barabási, A. (2011). Interactome Networks and Human Disease Cell, 144 (6), 986-998 DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.016

Modelo de micro arranjo analisa transcriptoma humano

Post de Leonardo Arruda

Um novo modelo de microarranjo voltado para uso em estudos clínicos foi desenvolvido através de uma parceria entre universidades americanas e a Affymetrix. Este novo microarray, além de proporcionar uma análise da expressão gênica global, identifica sítios de splicing alternativo, polimorfismos em um simples nucleotídeo (SNPs), bem como transcritos não codificantes (ncRNA), dentre todo o pool do transcriptoma humano.
Já estavam disponíveis no mercado alguns tipos de Exon Array, que possuíam em média quatro sondas por exon. Este novo array, denominado de GG-H array possui aproximadamente 10 sondas por exon, além de quatro sondas por possível junção exon-exon. Para cada SNP descrito seis outras sondas foram desenhadas além de outras 10 por cada região não codificante transcrita.
Os autores validaram o novo micro-arranjo comparando a expressão gênica entre músculo e fígado, onde sabidamente ocorrem eventos com o splicing alternativo. Também compararam seus resultados com seqüenciamento do RNAm. Os resultados foram impressionantes no que se refere à quantidade de dados gerados, reprodutibilidade e especificidade.
Não espero novas revoluções na tecnologia dos micro-arranjos. Acredito que em breve estarão disponíveis versões para camundongos e outros animais. O que ainda pode ser feito é a redução do custo dos equipamentos, cujo investimento inicial ultrapassa os 2 milhões de reais, bem como do chip, que custa em torno de R$700 para cada análise. Os autores enfatizaram o uso desta técnica em novos ensaios clínicos onde normalmente é necessário um contingente enorme de pacientes, apesar de terem declarando não existir conflito de interesse. Ficamos no aguardo dos trabalhos que utilizarão esta ferramenta para desvendar os reais efeitos das regiões não codificantes bem como os do splicing alternativo nos mais diversos modelos.



Além da análise da expressão do gene, são analisados a expressão de cada exon, as junções entre exons, a presença de SNPs bem como a expressão de RNAs não codificantes.

Referência: Xu, W., Seok, J., Mindrinos, M., Schweitzer, A., Jiang, H., Wilhelmy, J., Clark, T., Kapur, K., Xing, Y., Faham, M., Storey, J., Moldawer, L., Maier, R., Tompkins, R., Wong, W., Davis, R., Xiao, W., , ., Toner, M., Warren, S., Schoenfeld, D., Rahme, L., McDonald-Smith, G., Hayden, D., Mason, P., Fagan, S., Yu, Y., Cobb, J., Remick, D., Mannick, J., Lederer, J., Gamelli, R., Silver, G., West, M., Shapiro, M., Smith, R., Camp, D., Qian, W., Tibshirani, R., Lowry, S., Calvano, S., Chaudry, I., Cohen, M., Moore, E., Johnson, J., Baker, H., Efron, P., Balis, U., Billiar, T., Ochoa, J., Sperry, J., Miller-Graziano, C., De, A., Bankey, P., Herndon, D., Finnerty, C., Jeschke, M., Minei, J., Arnoldo, B., Hunt, J., Horton, J., Brownstein, B., Freeman, B., Nathens, A., Cuschieri, J., Gibran, N., Klein, M., O'Keefe, G., Altstein, L., Gao, H., Harbrecht, B., Hennessy, L., Honari, S., McKinley, B., Moore, F., & Wispelwey, B. (2011). Human transcriptome array for high-throughput clinical studies Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1019753108

Perspectivas da medicina translacional, artigo de Eduardo Moacyr Krieger

Artigo publicado na "Folha de SP"e reproduzido no JC online de 19/02/2010:

Com o crescimento exponencial das descobertas após a sistematização do método experimental liderada por Galileu e pelos homens da Renascença, no século 16, aumentaram os desafios de transferir o conhecimento novo para aplicação.

Um belo exemplo de avanços feitos sem defasagem, unindo as duas áreas, foi dado pela obra notável de Pasteur.

De fato, se suas pesquisas, por um lado, avançaram o conhecimento, lançando as bases da moderna microbiologia, elas, ao mesmo tempo, foram aplicadas com importante impacto no agronegócio (fermentação dos alimentos) e na medicina (vacinas e prevenção das infecções).

O "Silicon Valley", importante centro da indústria eletrônica da Califórnia, foi criado há cerca de 60 anos nas vizinhanças da Universidade de Stanford, inaugurando uma nova fase de interação da universidade-empresa e agilizando, assim, a transferência do conhecimento para a aplicação.

A integração das atividades do governo, das universidades e das empresas nos modernos sistemas de ciência, tecnologia e inovação (CT&I) existentes nos países industrializados praticamente eliminou a defasagem entre a descoberta e a aplicação e criou o círculo virtuoso de retroalimentação positiva entre a pesquisa e o desenvolvimento socioeconômico.

Diante do sucesso verificado em diferentes setores, em grande parte devido à rapidez com que as descobertas são transferidas para a aplicação, não surpreendeu que a "American Association for the Advancement of Sciences" (AAAS), que edita o periódico "Science", tenha criado em outubro último um novo semanário, o "Science Translational Medicine". Para tanto, teve grande influência Elias Zerhouni, que até recentemente dirigiu o "National Institutes of Health" (NIH), responsável pela pesquisa médica nos EUA, com um orçamento anual de cerca de US$ 30 bilhões.

Ele vem ressaltando que os enormes progressos no avanço do conhecimento alcançados pela pesquisa biomédica fundamental nos últimos 50 anos não foram acompanhados de um impacto equivalente na prática médica. Que não se deve perder a ênfase de financiar a pesquisa básica, até porque sem novas descobertas não há o que transferir para aplicação, mas que é tempo de dar uma ênfase especial para acelerar a aplicação do que conhecemos em benefício dos pacientes, criando assim um novo paradigma na pesquisa médica chamada "bench to bed" (da bancada à clínica) ou "translational medicine".

Essas teses já haviam sido defendidas por Claude Lenfante ("New England J. Med.", 349:868, 2003), que também dirigiu o "NIH", e nos simpósios organizados, de 2000 a 2005, pelo "Institute of Medicine da National Academy of Sciences".

Os debates sobre a medicina translacional vêm crescendo de importância nos últimos anos. Várias universidades criaram departamentos, institutos e mesmo cursos com essa nova denominação. Há inclusive setores da área biomédica já utilizando a nova nomenclatura, como a "fisiologia translacional", que ocupa parte das revistas da área para publicar seus artigos.

O conceito foi, igualmente, ampliado: não se trata só de agilizar a transferência dos resultados da pesquisa de laboratório para aplicação em prevenção, diagnóstico e tratamento das doenças, mas também de programar pesquisas de laboratório para avançar conhecimentos inspiradas em problemas clínicos não solucionados (da bancada à clínica e da clínica à bancada).

Um dos objetivos da medicina translacional é naturalmente o de desenvolver novas moléculas para aplicação terapêutica, mas eles, na realidade, são mais amplos e complexos. A ideia é utilizar conhecimentos originados não só em laboratórios biomédicos como os provenientes de outras disciplinas (engenharia, química, física etc.) para, em um primeiro bloco de transferência, testar sua validade em pesquisas clínicas (de fisiopatologia, de testes e de ensaios clínicos etc.).

Em um segundo bloco, transferir o conhecimento obtido na investigação clínica para a prática médica e a melhoria dos serviços de saúde, programando pesquisas sobre eventos, eficácia e custo-efetividade, comparando procedimentos já testados.

Em nosso país, a rede de investigação clínica, com a participação de 32 hospitais universitários e criada pelos ministérios da Saúde e de Ciência e Tecnologia, que já realiza ensaios clínicos multicêntricos visando a melhoria da assistência médica, pode representar importante papel na implementação de projetos dentro da nova visão proposta pela medicina translacional, especialmente se criar equipes multidisciplinares de pesquisa.

Naturalmente, os setores do governo, das universidades e das empresas que tratam dos problemas de saúde, além de continuarem a investir na criação de novos conhecimentos apoiando a pesquisa básica, o que, como já foi acentuado, é fundamental, não devem ficar alheios às propostas que a medicina translacional está trazendo para otimizar as potencialidades do método científico e da multidisciplinaridade da ciência para, assim, acelerar a transferência do conhecimento para aplicação e aprimoramento dos serviços de saúde.

(Folha de SP, 18/2)

Ilustração

GLOBAL MEETING OF TRANSLATIONAL SCIENCE - 1st SAO PAULO SCHOOL OF TRANSLATIONAL SCIENCE

Period: April 19th – 30th, 2010

Registrations: February 8 to March 7, 2010

Purpose of course:

To provide updating in more recent translational research involving a number of areas of knowledge, such as genomics, cancer research, immunology, the drug-development and neurosciences, encouraging the development of collaborative research projects between Brazilian and international scientists.

Target public:

Post-graduate, master’s degree, doctor’s degree, post-doctorate students, and young professors interested in Translational Sciences directed at human health applications. The course will take 96 hours and issue credits valid for any Brazilian graduate course and general foreign graduate courses (www.capes.gov.br).

Pre-requisites:

- Fluency in English; - Availability to attend in the whole course (April 19th-30th, 2010); - Submission of a scientific abstract that is accepted by an internal committee.

Number of students/ participants to be selected:

One hundred, being 50 from Brazil and 50 from foreign countries.

Duration:

2 weeks – April 19th – 30th, 2010.

Hours of activities:

96 (Ninety six).

Scientific Program:

Classes, oral presentations of selected projects, poster presentation and debates. A detailed updated program and the invited speakers may be found at website of the course: www.schoolscienceaccamargo.org.br

Venue:

Anfiteatro José Ermírio de Moraes Rua Professor Antônio Prudente, 211 - Liberdade - São Paulo - SP - Brazil

Registration:Should be made online through the course website

(www.schoolscienceaccamargo.org.br). Registration deadline: March 7th, 2010.

Selection Procedure:

In order to be selected for this course, candidates should: - Understand and be understood in English; - Be available to attend the whole course (from April 19th to April 30th); - Have a scientific abstract approved by the selection committee.

Fifty percent of the candidates will be selected from universities located outside of Brazil.

Selected candidates are preferentially PhD students or post-doc, as well as professors and researchers bellow 40 years old, with a good publication record. The selection of the candidates will be made based upon the information given in the registration form

(www.schoolscienceaccamargo.org.br).

The deadline for sending the registration form is March 7th, and selected candidates will be informed by email in March 12th. Selected candidates should confirm their interest following instruction received by e-mail no later than March 16th. Please pay attention to these deadlines. Registration forms received after March 7th will not be considered. Candidates that fail to confirm their presence until March 16th won ́t be able to participate.

Selection results: Results of the selection pocedure will be available at website www.schoolscienceaccamargo.org.br from March 12th, 2010.

NOTE: For approved participants, the organization will cover all costs with return fares from the candidate's place of the residence to São paulo, in addition to accommodation in double apartments plus meals during the event. Any extra expenses (minibar, telephone calls, others restaurants, internet etc.) WILL NOT covered *.

*Students that already have a FAPESP scholarship WILL NOT be covered, and should use their "reserva técnica" to pay hotel and air tickets.

Course Coordination:

Emmanuel Dias-Neto, PhD Hospital A.C.Camargo

Organizing Committee:

David Lyden, MD, PhD Emmanuel Dias-Neto, PhD

contained in the course website

Renata Pasqualini, PhD Ricardo Brentani, MD, PhD Wadih Arap, MD, PhD

Further information:

- Program subject to change without previous notice. - Certificates will be issued on conclusion of the course. To obtain a certificate, at least 100% attendance will be required. - Other information may be obtained at www.schoolscienceaccamargo.org.br.