Redes de interactoma e doenças humanas

Fonte: Hennah W, Porteous D, 2009 The DISC1 Pathway Modulates Expression of Neurodevelopmental, Synaptogenic and Sensory Perception Genes. PLoS ONE 4(3): e4906. doi:10.1371/journal.pone.0004906; reproduzido de Wikipedia





Post de Antônio Petersen



O conceito de um gene/uma enzima/uma função traz uma relação linear entre o genótipo e o fenótipo de um organismo. No entanto, a análise em uma escala mais ampla dos organismos evidencia que a relação genótipo – fenótipo surge a partir de uma complexidade muito maior do que esta simples relação linear. Mesmo bactérias ou leveduras geneticamente idênticas cultivadas sob condições experimentais idênticas apresentam transcritos e produtos gênicos diferentes em qualquer momento de análise.

A biologia de sistemas vem consolidando o conceito de que a célula funciona como uma teia integrada e inter-relacionada com organelas interconectadas ao invés de um “saco de enzimas”. Dentro deste conceito de redes integradas derivado das ciências matemáticas e computacionais, os sistemas complexos são simplificados como componentes (nós) e interações (arestas) entre eles. Os nós são metabólitos e macromoléculas como proteínas, moléculas de RNA, seqüências gênicas, enquanto que as arestas são interações físicas, bioquímicas e funcionais. A partir destes conceitos surge o desafio da construção de redes de interactoma ou redes de interações de componentes celulares que usem abordagens sistemáticas e padronizadas, facilitando o acesso e a interpretação dos dados para todos. As redes de interactoma são produzidas através da: (1) compilação de dados existentes na literatura; (2) predições computacionais; (3) mapeamento experimental em larga escala.

As redes de interactoma (Metabólicas, Proteína-Proteína, Reguladores de Gene) são compostas de interações físicas ou bioquímicas entre macromoléculas e servem de base informacional dos sistemas celulares. Sobrepondo-se a estas redes elos funcionais podem ser adicionados aproximando-se da representação da realidade biológica. Redes de elos funcionais representam uma categoria de redes celulares que derivam de interações indiretas ou conceituais, nas quais as arestas que unem os nós são relações de funcionalidade ou similaridade, independente de interação física entre os nós.

A teoria das redes avançou em paralelo às técnicas de análise em larga escala na ultima década, possibilitando o avanço da base conceitual que permite, por sua vez, interpretar grandes mapas de interactoma. No entanto, o entendimento da organização celular em nível de redes depende do conhecimento de leis que regem as redes biológicas. Nestas, a maioria dos nós possuem poucas conexões; estes coexistem com alguns poucos nós muito conectados, chamados de "concentradores" (hubs), que mantêm toda a rede unida. Esse tipo de conexão foi observada em interactomas de levedura a humanos. Os hubs normalmente correspondem a: (1) macromoléculas essenciais; (2) macromoléculas antigas que evoluíram lentamente; (3) macromoléculas que de forma geral possuem tendência de ser mais abundantes; (4) macromoléculas cuja deleção está associada a uma maior diversidade de fenótipos quando comparado com a deleção de macromoléculas menos conectadas.

Algumas propriedades estão emergindo da análise de doenças humanas sob o prisma das redes biológicas. As doenças devem ser vistas como perturbações de redes celulares altamente interligadas, desta forma as doenças não deveriam ser tratadas como independentes umas das outras. Nesse contexto, redes de comorbidade são redes nas quais as doenças estão ligadas umas as outras quando indivíduos que foram diagnosticados para uma doença apresentam maior probabilidade de serem diagnosticados com outra doença, a exemplo da obesidade e diabetes. As redes celulares que embasam as relações genótipo-fenótipo consideram que as características de um organismo surgem de perturbações do interactoma celular. Estas perturbações podem variar de perda completa de nós, até a perda de algumas arestas ou mesmo a perda de uma única aresta específica (chamado de edgetic).

Os patógenos desenvolveram evolutivamente mecanismos sofisticados de perturbar as redes intracelulares. Os estudos de biologia de sistemas envolvendo a interação parasito-hospedeiro podem evidenciar propriedades na rede do hospedeiro que não seriam evidentes em investigações de pequena escala. Além disso, foi mostrado que diferentes proteínas virais têm como alvo preferencial hubs do interactoma do hospedeiro.

É essencial que nas próximas décadas os pesquisadores se familiarizem com os conceitos e possibilidades da biologia de sistemas. As informações que continuam a se acumular nessa área do conhecimento irão continuar a revolucionar a biologia e a medicina.

Referência:

Vidal, M., Cusick, M., & Barabási, A. (2011). Interactome Networks and Human Disease Cell, 144 (6), 986-998 DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.016