Figura adaptada de: Mannheim, 2005.
Post de Ligia C. L. de Souza
De acordo com dados da Organização Mundial de Saúde cerca de 10 milhões de pessoas estão infectadas pelo Trypanosoma cruzi (agente etiológico da Doença de Chagas). A partir dos aspectos clínicos da doença podemos dividi-la em três fases: aguda, indeterminada e crônica. A evolução da fase indeterminada para a crônica ocorre em até 30% dos casos. Os mecanismos que determinam a expressão ou não da doença não estão esclarecidos, embora pesquisas sugiram a participação de fatores intrínsecos à linhagem parasitária, bem como à imunogenética do hospedeiro. Neste sentido, é factual a importância do balanço de citocinas para o desenvolvimento das manifestações clínicas.
A permanência do T. cruzi e a resposta inflamatória crônica são apontadas como fatores ligados à patogenia da doença crônica. Portanto, citocinas com um caráter anti-inflamatório como IL4 e IL10 devem ser investigadas, uma vez que polarizam uma resposta TH2, a qual predispõe à permanência do parasito, mas que também controla a resposta inflamatória.
O estudo de Flórez et al intitulado “Interleukin 4, interleukin 4 receptor-α and interleukin 10 gene polymorphisms in Chagas disease” investiga o polimorfismo de IL4, receptor-α de IL-4 (IL-4RA) e IL10 no desenvolvimento de cardiomiopatia chagásica. Foram pesquisados 260 pacientes soropositivos para antígenos de T.cruzi – 130 com cardiomiopatia chagásica e 130 controles assintomáticos. Em seguida, com amostras de DNA isoladas foi realizada a genotipagem de IL4-590 e IL4RA+148,+1124, +128 com o método PCR–Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP). Os genótipos de IL4RA +1902, IL10-1082, IL10-819 e IL10-592 foram verificados por PCR Sequence-Specific Primer (SSP). Análise estatística (teste x²) foi utilizada para verificar a associação entre as variáveis e o desenvolvimento de cardiomiopatia chagásica. Diferença estatística apenas foi encontrada com a variável IL4RA +148 AA e a presença de cardiomiopatia (P = 0,028; OR = 1,94, IC = 1,07–3,49).
O receptor de IL4 tem transdução de sinal mediada por fosforilação de STAT6 (Signal Transduction and Activation of Transcription-6). Variantes IL4RA (+148A) promovem o aumento da atividade transcricional dependente de STAT-6. Na prática, isso resulta em uma polarização Th2 e inibição de Th1 (ver figura acima).
Em estudo realizado por Tarleton et al, demonstrou-se que ratos deficientes de STAT6 não desenvolviam inflamação após a infecção por T.cruzi, em contraste com ratos selvagens que apresentaram uma intensa resposta inflamatória inicial. Isso denuncia a via IL4/IL4RA/STAT6 como uma provável indutora de inflamação por polarizaçãoTh1 nas fases iniciais da infecção por T.cruzi.
Essa polarização Th1 nos primeiros instantes da infecção é importante para o combate contra o parasito. Já a resposta Th2 contribui para a permanência do protozoário no tecido com posterior cronificação da doença.
Ainda que o artigo em análise não tenha exibido correlação entre o genótipo de IL10 e o desenvolvimento da doença, outros estudos apontam essa relação. O estudo de Costa et al apresenta uma correlação positiva entre o alelo A do polimorfismo de IL10 - 1082G/A (relacionado à redução da expressão de IL10) e a presença de cardiomiopatia chagásica.
O estudo de Flórez et al teve uma proposta bastante interessante, pertinente e aponta uma importante via (citocina-receptor-transdutor de sinal) para maiores estudos em relação ao balanço de citocinas e o desenvolvimento da cardiomiopatia chagásica. Afinal, a partir do entendimento dos mecanismos mediadores da patogênese é possível detectar os possíveis alvos terapêuticos para bloquear o desenvolvimento da doença.
Referências:
FLÓREZ, O., MARTÍN, J., & GONZÁLEZ, C. (2011). Interleukin 4, interleukin 4 receptor-α and interleukin 10 gene polymorphisms in Chagas disease Parasite Immunology, 33 (9), 506-511 DOI: 10.1111/j.1365-3024.2011.01314.x
WHO. Chagas disease (American trypanosomiasis).Fact sheet n°340, June 2010. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs340/en/index.html. Acesso em: 14 dez. 2011.
MANNHEIM, F. D. Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionsanalysen bei Kindern der Multizentrischen Allergie Studie. Disponível em: http://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/deindl-philipp-2005-01-18/HTML/front.html. Acesso em: 15 dez. 2011.
COSTA GC, et al.Functional IL-10 gene polymorphism is associated with Chagas disease cardiomyopathy. J Infect Dis 2009; 199: 451–454.
TANOWITS, et al. Perspectives on Trypanosoma cruzi-induced heart disease (Chagas disease). Prog Cardiovasc Dis. Author manuscript; available in PMC 2010 May 1.
TARLETON RL, GRUSBY MJ & ZHANG L.Increased susceptibility of Stat4-deficient and enhanced resistance in Stat6-deficient mice to infection with Trypanosoma cruzi.J Immunol 2000; 165: 1520–1525.
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