Hiding in Plain Sight: How HIV Evades Innate Immune Responses

Post de Ana Paula de Souza e Daniela Almeida

O artigo “Hiding in Plain Sight: How HIV Evades Innate Immune Responses”, publicado na Cell em 2011, revisa os avanços sobre a resposta imune inata contra infecções pelo HIV-1 e outros lentivírus, discutindo-se aspectos da proteção do hospedeiro e estratégias de vacinação.

A resposta imune inata dá-se pelo reconhecimento de padrões moleculares relacionados a patógenos (PAMPs) por receptores (PRRs), orquestrando uma resposta adaptativa específica. Nas respostas antivirais, há a indução da produção de citocinas, tais como o IFN-1, o qual restringe a infecção e induz a memória imunológica. O HIV-1 e outros retrovírus, sobretudo, não alertam diretamente a resposta inata, e nem induzem a produção de IFN-1 nos Linfócitos T CD4+, não desenvolvendo uma resposta imune esterilizante, levando ao insucesso em ensaios para o desenvolvimento de vacinas. Entretanto, altos níveis desta citocina são observados durante a AIDS devido à liberação de produtos bacterianos na circulação, presença de infecções oportunistas, bem como ao reconhecimento de restos de Linfócitos T CD4+ infectados por células dendríticas plasmocitóides. Devido a isto, busca-se identificar fatores celulares que possam estar envolvidos na prevenção do reconhecimento de intermediários da replicação retroviral por sensores que ativariam a imunidade inata.

Na Síndrome Aicardi-Goutières (AGS), doença inflamatória semelhante a infecções virais crônicas, há um defeito genético que afeta a atividade da exonuclease TREX-1, promovendo o acúmulo de DNA de fita simples (ssDNA), o qual ativa sensores citoplasmáticos resultando em produção desregulada de IFN-1. Mutações em alguns genes como o SAMHD1 também resultam em AGS. Células infectadas pelo HIV-1, quando a TREX-1 está inativada, têm uma alta expressão de IFN-1, dependente da atividade da transcriptase reversa, com conversão do RNA viral em ssDNA. O HIV-1 infecta Linfócitos Th e células mielóides (macrófagos e células dendríticas - CDs). Porém, ocorre uma resistência à infecção de CDs pelo HIV-1, sugerindo a presença de fatores mielóides específicos que limitam a transcrição reversa, o que é corrigido diante do fornecimento da proteína acessória Vpx (não expressa no HIV-1) por partículas semelhantes a vírus. Em infecções por HIV-2 e SIVmac que possuem defeitos em Vpx, também ocorre resistência à infecção. O que se sabe é que Vpx medeia a degradação do fator de restrição mielóide SAMHD1, não havendo restrição da infecção pelo HIV-1 apenas em células mielóides, de modo semelhante ao TREX1.

Sugere-se que em infecções pelo HIV-1 os sensores inatos são ativados por PAMPs desconhecidos. A interação do capsídio com fatores celulares modula a eficiência da replicação viral, o que conduz à liberação do ácido nucléico viral na célula alvo. Outras interações também modulam a integração do cDNA no genoma da célula alvo. Logo, o capsídio viral pode ter diferentes destinos que influenciam o mecanismo de infecção e o modo de detecção por sensores inatos.

A identificação de um ou mais sensores inatos envolvidos na ativação de IFN-1 e detecção inata é o objetivo mais importante. Despertar a capacidade de HIV-1 para ativar sensores inatos pode ser uma estratégia de controle da infecção. A produção precoce de IFN-1 pela mucosa pode limitar ou atrasar a replicação em células T CD4+ e disseminação da infecção. Na sequência, a ativação de CDs, que têm papel central na interligação da resposta inata e adaptativa, intensifica a resposta imune adaptativa, a exemplo do priming de células T CD8+ antivirais, geralmente atribuído à apresentação cruzada de antígenos por CDs especializadas.

Abordagens que incorporam a ativação da imunidade inata HIV-específicas podem, portanto, ser importantes para uma futura concepção de terapias anti-HIV e vacinas, a partir de estratégias voltadas para a inibição da atividade SAMHD1, permitindo a infecção e ativação de CDs, melhorando a imunidade adaptativa vírus específica.

HIGHLIGHTS


1. Fatores mielóides específicos, a exemplo do SAMHD1, limitam a transcrição reversa do RNA viral.

2. Ocorre resistência a infecções por HIV-2 e SIVmac que possuem defeitos em Vpx, reforçando a necessidade desta proteína para a infecção.

3. A atividade de enzimas como TREX1 e SAMHD1 em células infectadas com HIV-1 faz com que os sensores da imunidade inata não sejam ativados, resultando na deficiência em limitar ou atrasar a replicação em células T infectadas e na disseminação da infecção.

Manel, N., & Littman, D. (2011). Hiding in Plain Sight: How HIV Evades Innate Immune Responses Cell, 147 (2), 271-274 DOI: 10.1016/j.cell.2011.09.010