O Gene CCL3L1 e a Susceptibilidade à Malária

Post de Vitor R R de Mendonça

MIP-1α (macrophage inflammatory protein) é uma quimiocina responsável pela ativação e recrutamento de macrófagos. Esta molécula é secretada pela maioria dos leucócitos maduros e atua como um mediador pró-inflamatório, sendo inibida pela IL-4, IL-10 e IL-13. Os níveis séricos de MIP-1α estão aumentados em indivíduos com malária grave e não-complicada, induzindo a proliferação de macrófagos e expressão de TNF-α.

CCL3 e CCL3L1 são genes que codificam duas isoformas da MIP-1α, LD78α e LD78β respectivamente. Ambos os genes exibem um alto grau (96%) de homologia nas seqüências de nucleotídeos e a isoforma LD78β é 2x mais eficiente na quimiotaxia de monócitos e linfócitos do que a isoforma LD78α.  Além disso, ao contrário da presença de uma única cópia do CCL3, o gene CCL3L1 tem uma expressão variável de cópias, o que altera os níveis de MIP-1α (isoforma β). 

Recentemente publicado, o estudo de Carpenter e cols (2012) se propõe a investigar se a variação no número de cópias do CCL3L1 pode ter um papel na susceptibilidade ao número médio de episódios clínicos de malária, grau de parasitemia e níveis de hemoglobina. Para isto, um total de 922 indivíduos com malária por Plasmodium falciparum foram recrutados de uma população rural da Tanzânia entre 1993 e 1999 e genotipados para o número de cópias do gene CCL3L1. O número de cópias do gene na população do estudo (Africana) variou entre 0 a 10 cópias, com uma média de 04 cópias por indivíduo. O estudo do haplótipo (levando em consideração alelos microssatélites) demonstrou uma média de 2,1 cópias por cromossomo. Esse resultado contrasta com outros estudos com população Européia em que o número de cópias do CCL3L1 variou entre 0 a 05, com pico em 02 cópias do gene. Não se sabe ao certo a pressão evolutiva responsável pelo desenvolvimento e manutenção dessa divergência genética entre populações étnicas diferentes. 

Dentre os fenótipos analisados no estudo em questão (episódios de malária, parasitemia, hemoglobina), encontrou-se uma influência do número de cópias do CCL3L1 com os níveis de hemoglobina dos indivíduos. O número total de cópias do gene apresentou uma associação não-linear com os níveis de hemoglobina (p=0.035) e a análise específica por alelo identificou uma associação positiva dos valores de hemoglobina com o haplótipo de 2 cópias (p=0.021). Desta maneira, poucas cópias do gene CCL3L1 (associado a menor expressão de MIP-1α) está associado com a proteção contra anemia, ou altos níveis de hemoglobina, em pacientes com malária. 

Através dos resultados pouco expressivos do trabalho supracitado, conclui-se que não há evidências concretas e fortes sobre a participação do número de cópias do gene CCL3L1 em relação à susceptibilidade à malária por P. falciparum. Estudos em outras populações e com outras espécies do plasmódio devem ser realizados para ratificar os resultados do estudo de Carpenter e cols, visto que foi pioneiro na investigação desse perfil genético na malária.

Carpenter, D., Färnert, A., Rooth, I., Armour, J., & Shaw, M. (2012). CCL3L1 copy number and susceptibility to malaria Infection, Genetics and Evolution, 12 (5), 1147-1154 DOI: 10.1016/j.meegid.2012.03.021