(Not So) Close Encounters

CD4 células auxiliares T desempenham um papel central no controle da infecção por parasitas intracelulares. Células T CD4+ entram no tecido inflamado, independentemente da sua especificidade antigênica,  mas as células patógeno-específicas desaceleram e se acumulam em regiões infectadas da derme (Filipe-Santos et al., 2009 - modelo de infecção por L. major, empregando células T CD4+, específicas para o antígeno LACK). Neste sistema bem direcionado, o reconhecimento do antígeno por células T CD4+ foi heterogêneo, envolvendo contatos tanto estáveis ​​quanto dinâmicos com os fagócitos infectados. No entanto, nem todas as células infectadas promoveram a parada ou a desaceleração das células T CD4+ patógeno-específicas. Os grupamentos densos de células infectadas foram de difícil acesso para a migração de células T efetoras, o que fez com que estas áreas fossem completamente ignoradas pelas células T CD4+, específicas para o parasita.  Diante desta observação, o mesmo grupo foi identificar se este fenômeno também acontece em uma resposta policlonal, na infecção de camundongos C57BL/6 por L. major. Neste modelo, o controle do patógeno requer células T CD4 + que secretam IFN-g, resultando em aumento de iNOS e morte do parasita intracelular.

In vitro, o delivery de citocinas tais como IFN-g é estritamente limitado à sinapse imunológica. Estudos de imagem com CD4+ efetoras revelou que o IFN-g está localizada na interface T-APC, sugerindo uma atividade efetora estritamente localizada ao local de infecção. No entanto, mesmo após a entrega direcional de citocinas, será que a ação do IFN-g em tecidos infectados é exercida exclusivamente sobre as APCs contatadas por células T CD4+? Ou se estende-se às células vizinhas?

A questão: como células T CD4+ fazem o “delivery” citocinas efetoras?  Embora as citocinas possam exercer a sua atividade por longas distâncias in vitro, não está claro se a concentração local in vivo permite uma gama de ação para além das células diretamente contatadas pela célula T CD4+ efetora.

Os autores investigaram se as células T CD4 + necessitam contatar cada célula infectada por L. major, individualmente, para o clearance do parasita. Isso que seria esperado caso seja necessário um delivery específico da citocina efetora. Ou seja, qual o “raio de ação” de um linfócito T CD4+ efetor, diante de um mundo de células infectadas pelo parasita? Utilizando nada menos que 13 (TREZE) tipos de camundongos diferentes (transgênicos, deficientes, reporter, etc), microscopia intravital, citometria e um parasita colorido, os autores observaram que:

• O linfócito T CD4+ forma um número limitado de contatos estáveis ​​com as célula infectadas. Mesmo assim, ele ativa de forma eficiente os mecanismos de defesa.
• Esta ativação é exercida por um gradiente de sinais efetores que se estende por 80um além do local de interação APC-T efetora, distância até a qual os autores observaram a indução de iNOS. Ou seja, o IFN-g produzido nos sítios de apresentação de antígeno chega a concentrações elevadas o suficiente para ativas iNOS em células bem distantes (80um!!!).
• O controle do patógeno acontece mesmo que apenas 10% das células infectadas possam apresentar antígeno ao T CD4+ (a Leishmania modula a atividade de apresentação de antígenos para escapar do reconhecimento por células efetoras). 

Os autores então sugerem que, em contraste ao T CD8+, citotóxico, o T CD4 + pode estender suas funções efetoras para além da sinapse imunológica. Essa atividade efetora do tipo bystander (células que não foram diretamente contatadas por linfócitos T CD4+ recebem o sinal de IFN-g) permite o controle da infecção por patógenos intracelulares.

Uma vez que os autores também observaram iNOS em células não infectadas, os mesmos sugerem que o efeito bystander efeito também seria importante em fagócitos não infectados: o IFN-g prepara células para uma possível infecção?

E a pergunta final: no modelo de susceptibilidade, no qual IL-4 predomina, o CD4+ produtor de IL-4 exerce o mesmo efeito?

Müller AJ, Filipe-Santos O, Eberl G, Aebischer T, Späth GF, & Bousso P (2012). CD4(+) T Cells Rely on a Cytokine Gradient to Control Intracellular Pathogens beyond Sites of Antigen Presentation. Immunity PMID: 22727490

Filipe-Santos O, Pescher P, Breart B, Lippuner C, Aebischer T, Glaichenhaus N, Späth GF, & Bousso P (2009). A dynamic map of antigen recognition by CD4 T cells at the site of Leishmania major infection. Cell host & microbe, 6 (1), 23-33 PMID: 19616763