CCL2/MCP1 E SUSCEPTIBILIDADE À FORMA MUCOSA DA LEISHMANIOSE NO BRASIL

Post de Vitor Mendonça

A resposta imune e a herança genética do hospedeiro são fatores importantes no desenvolvimento das diferentes manifestações clínicas da leishmaniose. Cerca de 3% dos pacientes com a forma cutânea (LC) da doença desenvolve, concomitantemente ou meses a anos depois, a forma mucosa da leishmaniose (LM). O artigo The -2518 bp promoter polymorphism at CCL2/MCP1 influences susceptibility to mucosal but not localized cutaneous leishmaniasis in Brazil, recém publicado, busca entender os aspectos genéticos que influenciam o desenvolvimento da LM.

A LM é caracterizada por uma forte resposta imune celular com grande produção de citocinas inflamatórias (IFN-γ,TNF-α) e uma resposta reduzida de citocinas imunomodulatórias, como a IL-10. As quimiocinas, dentre elas a CC Motif Ligand 2 (CCL-2) ou também conhecida como Monocyte Chemotatic Protein 1 (MCP-1), produzem um sinal em resposta ao parasita da leishmaniose para início da resposta imune, a exemplos da quimiotaxia, produção de citocinas e ativação de diferentes linhagens celulares. A CCL2 é produzida por linfócitos e monócitos. O artigo em questão se refere ao CCL2 como o gene e MCP-1 à proteína.

O objetivo deste trabalho é analisar a correlação do polimorfismo -2518bp no CCL2 (rs1024611) com as formas mucosa e cutânea da leishmaniose. Para tanto, utilizou-se 67 pacientes com LM, 60 com LC e 120 controles, sendo 60 sem história de leishmaniose (NC) e 60 com hipersensibilidade ao teste cutâneo (DTH+). 

O polimorfismo promotor do CCL2 -2518bp A/G produz 2 alelos (A e G) e 3 possíveis genótipos (AA, AG e GG)

Resultados mais importantes:

• O genótipo GG foi mais comum em pacientes com LM do que com o grupo NC (OR 1.78; 95% CI 1.01-3.14; p=0.045); do que com o grupo NC e DTH+ (OR 4.40; 95% CI 1.42-13.65; p=0.010); do que o grupo controle e pacientes LC (OR 2.78; 95% CI 1.13-6.85; p=0.045). Nenhuma associação aconteceu entre os pacientes com LC e outros grupos.
• Indivíduos GG têm níveis mais elevados de MCP-1 comparados com o genótipo AA (p=0.003). Em contraste com dados publicados sobre pacientes com tuberculose (Flores-Villanueva et al., 2005), níveis plasmáticos de IL-12p40 e IL-12p70 foram baixos e não diferiram significativamente entre os genótipos do CCL2 -2518bp.
• Observou-se aumento dos níveis de MCP-1 em sobrenadantes de macrófagos de pacientes GG comparados com genótipos AA em culturas sem estímulo (p=0.0002) e com os estímulos (Soluble Leishmania Antigen-SLA p=0.0008; LPS p=0.0001).  A magnitude da resposta não variou com a presença ou não do estímulo.
• Nas culturas supracitadas, os níveis de TNF-α foram significantemente maiores em sobrenadantes de macrófagos não estimulados de indivíduos GG comparados com GA e AA. O mesmo não aconteceu nas culturas com SLA e LPS. Por outro lado, IL-6 foi mais alto entre indivíduos com diferentes genótipos após estímulo com LPS. Os níveis de IL-10 não foram alterados de acordo com os diferentes genótipos do CCL2 -2518bp.

Os autores concluem que o genótipo GG está associado com a susceptibilidade à LM devido aos maiores níveis de MCP-1 nesses indivíduos e com a alta liberação de MCP-1 pelos macrófagos estimulados ou sem estímulo. Os demais resultados, não tão satisfatórios, foram brevemente discutidos.

Ramasawmy, R., Menezes, E., Magalhães, A., Oliveira, J., Castellucci, L., Almeida, R., Rosa, M., Guimarães, L., Lessa, M., & Noronha, E. (2010). The −2518bp promoter polymorphism at CCL2/MCP1 influences susceptibility to mucosal but not localized cutaneous leishmaniasis in Brazil Infection, Genetics and Evolution, 10 (5), 607-613 DOI: 10.1016/j.meegid.2010.04.006