Mais um artigo do LIMI publicado sobre a patogênese da malária grave

Post de Bruno B. Andrade

São várias as evidências recentes de que o heme apresenta forte associação com a malária grave. A maioria das publicações envolve a enzima heme oxigenase-1 (HO-1) na proteção contra a malária cerebral e outras complicações da infecção causada pelo Plasmodium falciparum. Por muito tempo, inclusive no Brasil, a gravidade da malária causada pelo Plasmodium vivax foi negligenciada, por ser considerada “benigna”. No Brasil e em várias outras localidades, há um aumento de notificações de casos atípicos e internações causadas pela malária vivax. É muito importante, portanto, descrever os mecanismos gerais da imunopatogênese da malária vivax, juntamente com os mediadores determinantes de gravidade. Neste contexto, pesquisadores do LIMI exploraram a questão do balanço inflamatório e de biomarcadores na malária vivax em dois artigos publicados neste ano (Andrade et al Malar J 2010 e Andrade et al Plos Negl Trop Dis 2010). De acordo com estes trabalhos, a gravidade da malária vivax mostra-se fortemente associada com um balanço de mediadores que favorece a inflamação sistêmica. Dentre os mediadores descritos, a enzima superóxido dismutase-1 (SOD1) apresenta-se como forte candidato a biomarcador da malária grave.

Faltava ao grupo esclarecer se a SOD1 ou mesmo o heme teriam algum papel na patogênese da malária vivax. Esta questão foi esclarecida no mais novo artigo do grupo em malária, publicado recentemente na edição de 15 de Julho do Journal of Immunology (Epub ahead of print in June 18 - doi:10.4049/jimmunol.0904179). O grupo propõe um dos fatores contribuintes para a malária vivax grave é a liberação de heme em razão da intensa hemólise. O heme regula negativamente a liberação de prostraglandina E2 e TGF-beta, de maneira semelhante ao que já foi publicado sobre a hemozoína (produto da metabolização da hemoglobina pelo Plasmodium) por outros grupos. A novidade do trabalho é mostrar justamente que essa regulação feita pelo heme depende da SOD-1, e não da HO-1. 

Várias questões surgem depois da publicação destes achados., incluindo: 

1. Quais são as diferenças entre o heme e a hemozoína em termos de ação sobre o sistema imune? Os dados até agora são escassos.
2. Este fenômeno é restrito a casos específicos de malária vivax? Para responder isso, os resultados precisam ser validados em outras áreas endêmicas no Brasil e no mundo.
3. Será que a SOD1 é mais importante que a HO-1 na patogênese da malária grave? Os resultados experimentais sugerem fortemente que a HO-1 tem papel importante na malária grave. Falta verificar o quanto a SOD1 é importante em outros fenômenos envolvidos nos desfechos graves da doença.
4. Qual a vantagem em investir na SOD1 para combater a malária grave? Há já disponível uma medicação que é capaz de reduzir a atividade da SOD1. O DETC (diethyldithiocarbamate), inclusive já foi usado em pacientes com HIV e mostrou poder de retardar a progressão da infecção. Resta avaliar se o tratamento com inibidores da SOD1 podem ter valor terapêutico na malária grave.

Esta não é a primeira incursão do grupo na compreensão dos efeitos da SOD1 sobre o sistema imune. Ainda em 2009, o LIMI publicou também no Journal of Immunology interessantes resultados que indicam que a SOD1 apresenta um papel deletério na leishmaniose, na medida em que reduz a produção de íons superóxidos e diminui o poder microbicida de macrófagos humanos (Khouri et al J Immunol 2009).

Andrade, B., Araujo-Santos, T., Luz, N., Khouri, R., Bozza, M., Camargo, L., Barral, A., Borges, V., & Barral-Netto, M. (2010). Heme Impairs Prostaglandin E2 and TGF-  Production by Human Mononuclear Cells via Cu/Zn Superoxide Dismutase: Insight into the Pathogenesis of Severe Malaria The Journal of Immunology DOI: 10.4049/jimmunol.0904179