Recentemente tem-se dado bastante ênfase ao estudo do papel de pequenas moléculas de RNA não-codificantes na regulação pós-transcricional em diversos processos de organismos eucariontes, que envolve um mecanismo denominado interferência por RNA (RNA interference, RNAi). Entre os pequenos RNAs (small RNAs) temos os pequenos RNAs de interferência (short interference RNAs, siRNAs) e os microRNAs (miRNAs), que são gerados a partir de precursores de fita dupla por excisão com enzimas Dicer e se ligam a proteínas Argonauta, e os RNAs que interagem com proteínas Piwi (piwi-interacting RNAs, piRNAs), gerados aparentemente a partir de precursores de fita simples [1,2].
miRNAs têm sido distinguidos dos siRNAs por serem de origem endógena, e portanto com importância fisiológica para os organismos [1]. Essas moléculas têm papel na regulação gênica [3,4] e na defesa antiviral [5], e novas implicações vêm sendo descobertas na ontogênese [6,7], em processos degenerativos [8], na predisposição ao desenvolvimento de tumores [9], no controle de respostas hormonais [10] e na regulação de respostas imunes, como destacado no artigo publicado na Nature Immunology que é tema deste post [11].
A regulação das respostas imunes na mucosa intestinal é complexa e envolve um delicado equilíbrio entre a microbiota, a barreira epitelial e o sistema imune associado à mucosa [12]. Parte deste equilíbrio é deve-se à manutenção de uma espessa camada de muco, produzida no intestino por células especializadas (goblet cells). Os autores demonstram que a depleção específica de Dicer1 ou de Drosha (outra enzima envolvida na biogênese de miRNAs) nas células intestinais promove uma redução drástica da quantidade de células epiteliais maduras produtoras de muco. Além disso, essa depleção levou à redução da expressão de citocinas que direcionam a resposta da mucosa para um ambiente tipo Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, linfopoietina estromal tímica – TSLP), bem como da resistina RELMβ, específica de células produtoras de muco, e que atua na defesa da mucosa contra parasitas intestinais em resposta à sinalização por citocinas Th2 [13]. Em acordo com estes dados, os autores demonstram que camundongos deficientes em Dicer1 são susceptíveis à infecção pelo helminto Trichuris muris e desenvolvem uma resposta do tipo Th1 no intestino, ineficaz para conter o parasita.
Este trabalho não só confirma a importância da interferência por RNA em diversos aspectos fisiológicos e de defesa do organismo, mas também sugere que podemos esperar muito de abordagens terapêuticas envolvendo tecnologias que utilizem estes princípios também em doenças parasitárias.
[1]R.W. Carthew, E.J. Sontheimer, Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs, Cell. 136 (2009) 642-655.
[2]H. Cerutti, J.A. Casas-Mollano, On the origin and functions of RNA-mediated silencing: from protists to man, Curr. Genet. 50 (2006) 81-99.
[3]M.A. Matzke, J.A. Birchler, RNAi-mediated pathways in the nucleus, Nat. Rev. Genet. 6 (2005) 24-35.
[4]M. Wassenegger, The role of the RNAi machinery in heterochromatin formation, Cell. 122 (2005) 13-16.
[5]V. Scaria, M. Hariharan, S. Maiti, B. Pillai, S.K. Brahmachari, Host-virus interaction: a new role for microRNAs, Retrovirology. 3 ([s.d.]) 68-68.
[6]M.F. Roussel, M.E. Hatten, Cerebellum development and medulloblastoma, Curr. Top. Dev. Biol. 94 (2011) 235-282.
[7]L. Guo, R.C. Zhao, Y. Wu, The role of miRNAs in self-renewal and differentiation of mesenchymal stem cells, Exp Hematol. (2011).
[8]H. Kaneko, S. Dridi, V. Tarallo, B.D. Gelfand, B.J. Fowler, W.G. Cho, et al., DICER1 deficit induces Alu RNA toxicity in age-related macular degeneration, Nature. (2011).
[9]I. Slade, C. Bacchelli, H. Davies, A. Murray, F. Abbaszadeh, S. Hanks, et al., DICER1 syndrome: clarifying the diagnosis, clinical features and management implications of a pleiotropic tumour predisposition syndrome, J Med Genet. (2011).
[10]T. Melkman-Zehavi, R. Oren, S. Kredo-Russo, T. Shapira, A.D. Mandelbaum, N. Rivkin, et al., miRNAs control insulin content in pancreatic β-cells via downregulation of transcriptional repressors, Embo J. (2011).
[11]Biton, M., Levin, A., Slyper, M., Alkalay, I., Horwitz, E., Mor, H., Kredo-Russo, S., Avnit-Sagi, T., Cojocaru, G., Zreik, F., Bentwich, Z., Poy, M., Artis, D., Walker, M., Hornstein, E., Pikarsky, E., & Ben-Neriah, Y. (2011). Epithelial microRNAs regulate gut mucosal immunity via epithelium–T cell crosstalk Nature Immunology, 12 (3), 239-246 DOI: 10.1038/ni.1994
[12]T. Barbosa, M. Rescigno, Host-bacteria interactions in the intestine: homeostasis to chronic inflammation, Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2 (2010) 80-97.
[13]D. Artis, M.L. Wang, S.A. Keilbaugh, W. He, M. Brenes, G.P. Swain, et al., RELMbeta/FIZZ2 is a goblet cell-specific immune-effector molecule in the gastrointestinal tract, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (2004) 13596-13600.
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