A via da adenosina e adenosina-deaminase na hemólise associada à hipertensão pulmonar

Post de Marilda Gonçalves

A artéria pulmonar possui tensão de oxigênio e velocidade sanguínea baixas, e constringe em resposta a hipóxia, sendo que o microambiente pulmonar é particularmente sensível a polimerização da HbS e, por conseguinte, altamente vulnerável a  lesão causada pela isquemia e reperfusão (I/R). Desta forma, as alterações pulmonares são comuns na DF e causa de morbidade e mortalidade elevadas nesses pacientes. Tokovic e colaboradores (2009) (Medical Hypotheses, doi:10.1016/j.mehy.2008.12.043) propõem que adicionalmente a via NO-arginase, a via adenosina/ adenosina deaminase (ADA) desempenha papel significativo na modulação da HP associada à hemólise (HP-AH), sendo que a modulação desta via pode ter efeito terapêutico e protetor na HP-AH. Esta hipótese foi baseada no fato de que o desenvolvimento clínico da hipertensão pulmonar (HP) já é associado à liberação de hemoglobina solúvel e arginase a partir dos eritrócitos lesados no plasma pela hemólise intravascular, o que favorece a deficiência de óxido nítrico (ON), o estresse oxidativo e a disfunção endotelial e reforça a participação adicional da via adenosina/ adenosina deaminase.  

Os resultados preliminares dos autores sugerem que na HP-AH, a ADA é liberada no plasma a partir do eritrócito lesado. A ADA é uma molécula pequena, que passa facilmente entre as células endoteliais e alcança células do músculo liso. A adenosina (ADO) é um nucleosídeo que exerce, via receptores celulares como o A_2A, efeitos protetores e mediadores de numerosas respostas biológicas que podem reduzir a vasculopatia e o risco de HP. A adenosina promove vasodilatação pela atenuação da formação da angiotensina-II e liberação de norepinefrina, dois vasoconstrictores poderosos. A ADA converte a adenosina (ADO) em inosina e, desse modo, reduz os níveis extracelulares de ADO na interfase sangue-parede vascular e dentro da parede vascular das artérias pulmonares. A hipóxia é um estímulo forte para a síntese de ADO e, este aumento na produção de ADO neutraliza algumas das lesões causadas pela I/R, que ocorrem devido à hipóxia. Infelizmente, nas condições de hipóxia ocorridas na HP-AH, o efeito ADO-feed back negativo é abolido e o efeito de proteção vascular da ADO é gravemente diminuído pela liberação da ADA. 

Os autores demonstram os efeitos da inibição da ADA na hemólise induzida aumenta o pico de pressão sistólica no ventrículo direito em ratos machos Sprague Dawley. A hemólise intravascular pulmonar foi induzida pela infusão de dimetil-sufóxido (DMSO) no ventrículo direito e a atividade da ADA foi inibida pelo uso de eritro-9 (2-hidroxi-3-nonil) adenina (EHNA).

Os autores lançam a hipótese de que na anemia hemolítica a liberação repetitiva de ADA aumenta o risco de eventos vaso-oclusivos e de PH. Eles também propõem que o aumento nos níveis extracelulares de ADO ou a ativação dos receptores A_2A da adenosina pode atenuar a HP-AH. Os autores enfatizam o papel biológico da via ADA-ADO na patogênese da HP induzida pela hemólise e propõem uma nova estratégia “anti-ADA/pro-adenosina” para o tratamento da vasculopatia e HP induzida pela hemólise e, sugerem a realização de investigações pré-clínicas e clínicas com foco nos inibidores de ADA e agonistas da ADO na HP-AH.