TRAIL regula a apoptose neutrofílica e aumenta a resolução da inflamação

Post de Sarah Falcão (LIP-CPqGM/FIOCRUZ)

A resolução da inflamação aguda requer que neutrófilos (PMNs) recrutados sejam submetidos à morte celular programada por apoptose. Entretanto, a vida dos PMNs pode ser prolongada nos tecidos, devido ao atraso da apoptose nos sítios de inflamação pelos estímulos pro-inflamatórios. Além dos receptores de morte FasL e TNF-a, responsáveis por induzir apoptose, há o TRAIL que induz apoptose para eliminar PMNs senescentes e circulantes, sem que haja ativação de NF-kB in vitro ou os efeitos quimioatraentes do FasL. TRAIL é uma proteína de membrana tipo II, expressa principalmente em leucócitos. Em humanos, TRAIL interage com 4 receptores de membrana, TRAIL-R1 e R2 que ativam caspase e NF-kB, enquanto que TRAIL-R3 e R4 têm domínios de morte truncado e não ativam caspases, mas podem ativar NF-kB.

Este trabalho visou determinar o potencial da sinalização via TRAIL em modular a apoptose neutrofílica, durante uma inflamação caracterizada pela presença maciça de PMNs. Com este intuito, foram utilizados dois modelos: dano agudo pulmonar mediado pelo LPS e peritonite induzida por zymozan. Inicialmente, PMNs obtidos de sangue periférico de animais B6 WT e TRAIL deficientes, receberam doses de TRAIL exógeno e foi visto, in vitro, por microscopia, um aumento da porcentagem de apoptose após 6 e 18hs de incubação em ambas linhagens. Após a indução de inflamação pela infiltração de LPS e, posterior lavagem bronco-alveolar, foi mostrado um aumento do número células totais após 48hs no animal TRAIL deficiente, assim como, o número total e a porcentagem de PMN. Entretanto, a porcentagem de apoptose foi significantemente maior nos animais WT e o mesmo foi observado quanto à expressão de Anexina V. A apoptose foi também quantificada usando marcação TUNEL e, mais uma vez, a apoptose foi menor nos animais TRAIL deficientes.

No modelo de peritonite, induzida pelo zymozan, foi identificada uma significante diminuição da porcentagem de PMNs apoptóticos após 24 e 48hs no animal TRAIL deficiente. Em experimentos in vivo, 6hs após o tratamento com zymozan, foi injetado TRAIL exógeno e, após 24hs, o número de PMNs e contagens da apoptose foram acessados. O tratamento com TRAIL, levou à diminuição do número de PMNs e porcentagens de células apoptóticas em animais TRAIL deficientes e WT. Esses dados demonstram que TRAIL é responsável pela indução de apoptose dos PMNs, contribuindo para a resolução da inflamação e, além disso, sugere que TRAIL pode ser utilizado no tratamento da inflamação pulmonar e sistêmica.

McGrath EE, Marriott HM, Lawrie A, Francis SE, Sabroe I, Renshaw SA, Dockrell DH, & Whyte MK (2011). TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) regulates inflammatory neutrophil apoptosis and enhances resolution of inflammation. Journal of leukocyte biology PMID: 21562052