As células dendríticas (DCs) são fundamentais para a geração de resposta imune e são compostas por muitos subtipos. Em homeostasia, são as convencionais residentes e migratórias, as plasmocitóides e as de Langerhans. Após estimulo inflamatório, monócitos são recrutados e diferenciam em DC de modo dependente de GM-CSF. Embora muitas células linfóides e mielóides produzam GM-CSF in vitro, ainda não está claro qual a fonte desta citocina in vivo. O trabalho de Campbell e colaboradores [1] mostra de forma elegante a participação de células T CD4 na diferenciação das células dendríticas inflamatórias no modelo experimental de artrite.
Os autores estavam estudando o mecanismo de proteção contra a artrite em camundongos deficientes em NF-κB1 (Nfkb1-/-), mas não em c-Rel1 (Rel-/-), que em trabalho anterior eles demonstraram ser dependente de células T CD4 [2]. Eles transferiram células T CD4 esplênicas de camundongos WT, Il1r-1-/- ou Nfkb1-/- para Rag1-/-, e verificaram que nos camundongos que receberam células Nfkb1-/- não houve indução de artrite, diferentemente daqueles que receberam células T CD4 WT ou Il1r-1-/-. Apesar de que nos animais Nfkb1-/- a morte de células T CD4 por apoptose é maior do que a observada nos animais WT (uma vez que Rel/NF-κB é importante para sobrevivência celular por inibir apoptose) os autores demonstraram que em camundongos Nfkb1-/- transgênicos para Bcl2 em todos os leucócitos houve redução na apoptose de células T CD4 in vitro, porém manteve-se a inibição da artrite. Isto sugere que a sobrevivência das células T CD4 não é o mecanismo de proteção nos animais Nfkb1-/-.
Ao avaliar os efeitos da deficiência em NF-κB1 na expressão de marcadores de ativação, receptores e produção de citocinas, os autores verificaram expressão normal de CD25, CD69 e IL-17, porém aumentada de IL-2 e diminuída de GM-CSF, coincidente com menores níveis desta citocina no sobrenadante das culturas de células T CD4 estimuladas. Confirmando a importância deste último achado para o desenvolvimento da doença, a transferência de células T CD4 de animais GM-CSF-/- para Rag-/- levou a redução significativa da artrite, e a injeção de GM-CSF restaurou completamente a resposta dos animais Nfkb1-/- em todos os aspectos da doença. In vivo, no tecido sinovial inflamado e no linfonodo poplíteo drenante de animais WT, uma elevada proporção da população de células CD11c+ era constituída por dendríticas derivadas de monócitos, mas sua quantidade estava reduzida no linfonodo de animais GM-CSF-/-.
Animais depletados para CD11c(hi) foram utilizados para estabelecer a importância das DCs neste modelo. A doença foi significativamente reduzida nestes camundongos, mas alguma artrite residual estava presente. Para avaliar o papel do NF-κB, DCs de animais Nfkb1-/- foram utilizadas in vitro para MLR alogênico OVA-específico. Os resultados obtidos mostram que DCs Nfkb1-/- são similares às WT. No entanto, quando animais OT-II foram cruzados com animais Nfkb1-/-, OVA-específicos, as células T CD4 Nfkb1-/- não responderam ao estímulo in vitro com DCs esplênicas carregadas com OVA. Os autores também demonstraram a importância dos mesmos achados em outro modelo experimental, de indução de peritonite.
Os autores, com base nos achados mais relevantes deste estudo, concluem que NF-κB1 tem papel fundamental na produção de GM-CSF por células T CD4 ativadas durante resposta inflamatória. Além disso, GM-CSF produzido por estas células induz o desenvolvimento preferencial de DCs derivadas de monócitos.
Referências:
[1] Campbell IK, van Nieuwenhuijze A, Segura E, O'Donnell K, Coghill E, Hommel M, Gerondakis S, Villadangos JA, & Wicks IP (2011). Differentiation of Inflammatory Dendritic Cells Is Mediated by NF-{kappa}B1-Dependent GM-CSF Production in CD4 T Cells. J Immunol
[2] I.K. Campbell, S. Gerondakis, K. O’Donnell, I.P. Wicks, Distinct roles for the NF-kappaB1 (p50) and c-Rel transcription factors in inflammatory arthritis, J. Clin. Invest. 105 (2000) 1799-1806.
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