Os adjuvantes são alguns dos elementos chaves para o sucesso de uma vacina. Dentre os adjuvantes liberados para uso em humanos, temos o MLA (Monofosforil Lipídeo A) e o Alum. O mecanismo de ação de ambos é muito estudado. O MLA foi inicialmente produzido de forma sintética, através de alterações químicas na estrutura do LPS, o seu precursor. Depois, observou-se que este composto estava presente em bactérias que formam a nossa flora intestinal. Devido a sua menor capacidade de induzir uma resposta inflamatória exacerbada, o MLA é uma vantagem em termos de colonização das mucosas em comparação com o LPS.
Sabe-se que o LPS e o MLA são ligantes do TLR4, entretanto o primeiro induz uma resposta inflamatória mais intensa, enquanto o segundo apresenta um efeito imunoestimulador e é muito menos tóxico que o LPS. Com os estudos recentes, duas explicações para a baixa toxicidade do MLA surgiram: primeiro, o MLA falha na indução da citocina IL-1b, devido a não ativação da caspase-1, a qual é necessária para a maturação desta citocina (1); além disso, o MLA é reconhecido pelo TLR4, mas, diferente do LPS, só induz a sinalização pela via do TRIF, levando somente a indução da resposta imune adaptativa (2). A fraca indução da sinalização pela via do MyD88, responsável pela indução de uma rápida e forte resposta inflamatória, explicaria a baixa toxicidade do MLA (2). Diante do exposto, Embry e colaboradores (3) foram estudar como compostos que se ligam ao mesmo receptor são capazes de desencadear respostas tão divergentes.
Os autores demonstraram que a via de sinalização pelo TRIF se mantém intacta, através da estimulação de células com o MLA, enquanto a via de sinalização pelo MyD88 é fracamente induzida. Desta forma, células dendríticas estimuladas com MLA produzem praticamente a mesma quantidade de pró-IL-1b comparado com as células estimuladas com Lipídeo A (região do LPS responsável pela toxicidade). Entretanto, devido a falha na indução da sinalização pelo MyD88, nestas células estimuladas com MLA, ocorre uma fraca síntese do NLRP3, o principal orquestrante do inflamassoma, pois através do NLRP3 ocorre a clivagem da pró-caspase-1 na sua forma bioativa.
Em conjunto com outros trabalhos (1, 2), os achados de Embry e colaboradores (3) ajudam a compreender porque é seguro utilizar o MLA como um adjuvante.
1. Okemoto K, Kawasaki K, Hanada K, Miura M, Nishijima M. 2006. A potent adjuvant monophosphoryl lipid A triggers various immune responses, but not secretion of IL-1beta or activation of caspase-1. J Immunol 176: 1203-8
2. Mata-Haro V, Cekic C, Martin M, Chilton PM, Casella CR, Mitchell TC. 2007. The vaccine adjuvant monophosphoryl lipid A as a TRIF-biased agonist of TLR4. Science 316: 1628-32
3. Embry CA, Franchi L, Nuñez G, & Mitchell TC (2011). Mechanism of impaired NLRP3 inflammasome priming by monophosphoryl lipid A. Science signaling, 4 (171) PMID: 21540455
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