Post de Nívea Luz
A heme oxigenase-1 (HO-1) tem sido demonstrada como um gene protetor que evita dano celular e tecidual e suporta o desenvolvimento da gravidez. Uma vez que o estabelecimento da gravidez implica na implantação da placenta a HO-1 parece estar envolvida na homeostase placentária via regulação das heme proteínas e controle dos efeitos deletérios do heme livre. A enzima HO metaboliza o heme, liberando ferro dentre outros produtos o monóxido de carbono.
Em um artigo publicado no Journal of Pathology em Julho de 2011, Zenclussen e colaboradores demonstraram experimentalmente em camundongos que a deleção do gene Hmox1 no pai e na mãe leva à perda fetal. Segundo a segregação mendeliana, do cruzamento de camundongos Hmox1 -/- com Hmox1 -/+ espera-se que 25% da prole seja Hmox1 -/-, no entanto apenas 7,33% da prole nasce Hmox1 -/-, esse fenômeno ocorre em camundongos Balb/c e Scid Balb/c. Não há diferença no percentual de implantação do feto entre os diferentes genótipos, o que acontece é um aumento da perda fetal em camundongos com genótipo Hmox1 -/-. Além disso, a HO-1 é crucial para o processo de placentação e crescimento do feto, uma vez que o tratamento in vitro com ZnPP (zinco protoporfirina), inibidor da HO-1 resulta em redução da viabilidade de trofoblastos e diminuição da diferenciação em células trofoblásticas gigantes.
Os autores fizeram ainda a análise histopatológica das placentas obtidas dos cruzamentos entre os diferentes genótipos do gene Hmox1 e detectaram que placentas de camundongos com genótipo Hmox1 -/- ou Hmox1 -/+ apresentam área de fibrose e hemorragia e têm redução da área de células trofoblásticas gigantes em comparação a placentas de camundongos de genótipo Hmox1+/+. Da mesma forma os fetos de camundongos com genótipo Hmox1 -/- é menor que o de camundongos selvagens, demonstrando que a deleção do alelo Hmox1 leva à restrição fetal intra-uterina e perda fetal.
Os autores testaram se os efeitos deletérios da ausência do alelo Hmox1 poderiam ser superados pelo tratamento com monóxido de carbono (CO) que é um dos produtos da degradação do heme pela enzima heme oxigenase. De fato, o CO aumenta in vitro a viabilidade de trofoblastos e in vivo observa-se uma redução no percentual de perda fetal de camundongos com genótipo Hmox1 -/+ e aumento da viabilidade de embriões de camundongos com genótipo Hmox1 -/-, demonstrando que o CO compensa parcialmente a ausência da enzima HO-1. Os autores ainda ofereceram outra colaboração ao mostrar que o heme livre proporciona a morte fetal intra-uterina, uma vez que a administração in vivo de heme aumenta a perda fetal em camundongos com genótipo Hmox1 +/+ , mais curioso ainda é que o efeito deletério do heme é revertido pelo CO, que reduz os níveis circulantes de heme livre.
Esses achados são relevantes porque apontam para um gene cuja expressão é requerida em vários estágios da gestação, como placentação e desenvolvimento e crescimento fetal.
O trabalho de Zenclussen e colaboradores é a primeira evidência de que o CO pode influenciar positivamente a placentação e prevenir a patologia na gravidez por diminuir níveis elevados de heme livre. Os autores ainda sugerem que o CO pode ser usado com finalidades terapêuticas em algumas condições patológicas da gravidez, como restrição do crescimento fetal intra-uterino.
Referência:
Zenclussen, M., Casalis, P., El-Mousleh, T., Rebelo, S., Langwisch, S., Linzke, N., Volk, H., Fest, S., Soares, M., & Zenclussen, A. (2011). Haem oxygenase-1 dictates intrauterine fetal survival in mice via carbon monoxide The Journal of Pathology DOI: 10.1002/path.2946
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