Associação dos Receptores Tipo Toll 1 e 6 (TLR1/6) com alteração na resposta imune à vacina BCG em crianças na África do Sul

 





Post de Elisabete Conceição

Atualmente a BCG é uma das vacinas mais utilizadas em todo o mundo, com 120 milhões de doses administradas todos os anos. A eficácia da BCG em crianças já está bem estabelecida, com mais de 80% de proteção contra as formas graves e disseminadas da tuberculose, incluindo as formas meníngea e miliar. A proteção contra a tuberculose pulmonar em adultos é controversa com estimativas de eficácia de 0 a 80%. Muitas hipóteses foram sugeridas para explicar a variabilidade na resposta à BCG. Entre elas estão, as diferentes cepas utilizadas na vacina, à modulação da resposta imune pela exposição à micobactérias ambientais e a genética do hospedeiro.

Embora os níveis de IFN-y sejam diferentes entre os indivíduos após a vacinação com BCG, os mecanismos genéticos que regulam essas diferenças ainda não foram estabelecidos. O entendimento destas diferenças abriria um caminho para melhor compreensão da resposta imune contra a tuberculose. Sabendo-se que fatores genéticos interferem na resposta imune do hospedeiro contra infecções, polimorfismos de base única (SNPs) e mutações em genes que regulam a função celular vêm sendo investigados e demonstrados como associados com susceptibilidade à tuberculose. Destacam-se os polimorfismos nos genes dos receptores tipo toll (TLRs) que vêm sendo associados com susceptibilidade ou proteção em diferentes populações. Os TLRs humanos estão envolvidos na ativação da cascata de sinalização para a ativação da resposta imune inata e produção de citocinas. Alguns estudos têm associado polimorfismos hipofuncionais aos genes TLR1 (T1805G), TLR2 (C597T e G2258A), TLR4 (A896G e C1196T), TLR6 (C745T e G1083C), e TIRAP/ MAL (C539T, G558T). Estes genes regulam a sinalização para a ativação do NF-ĸB para a produção de citocinas e estes SNPs estão associados à sinalização deficiente nos monócitos.

Para identificar marcadores imunogenéticos associados à responsividade à vacina BCG, um estudo publicado em agosto deste ano na PloS Pathogens avaliou se polimorfismos funcionais nos genes dos TLR1/6 estariam associados à resposta imune em crianças vacinadas com BCG. As crianças foram vacinadas com BCG ao nascer e com dez meses de idade foi realizada coleta de sangue para as análises. Os resultados demonstraram que o SNP no gene TLR6 (C745T) estava associado à alta produção de IFN-y e IL-2. As crianças portadoras do genótipo homozigoto TT para este gene tinham produção de IFN-y aumentada, comparando-se às crianças portadoras do genótipo homozigoto CC, mas não houve associação significativa entre os genótipos e a estratificação das crienças em “low” (produção de IFN-y, IL-2 e IL-13 abaixo da mediana) e “high” (acima da mediana). A produção aumentada de IFN-y também foi associada ao alelo G do gene TLR1 (T1805G), e ao alelo T do gene TLR1A1188T (rs3923647). Quanto a este último, o genótipo homozigoto TT também foi associado a alta produção de IL-2 nas crianças vacinadas com BCG (ver Figura abaixo). A produção de IL-13 não diferiu entre os genótipos para todos os polimorfismos estudados.

Além da avaliação da produção de citocinas, o estudo também analisou a associação dos polimorfismos com resposta citotóxica. A produção intracelular de granulisina, granzima-B e perforina foram avaliadas nas células T CD4+ e TCD8+ das crianças vacinadas com BCG ao nascer. Os resultados demonstraram que a expressão destas moléculas estava associada ao genótipo homozigoto AA dos genes TLR6 (C745T) e TLR1 (A1188T) em ambas células T CD4+ e TCD8+ (ver Figura abaixo).

Este estudo demonstra que polimorfismos nos genes da resposta imune inata estão associados ao desenvolvimento da resposta imune adaptativa após a vacinação com BCG, e que indivíduos portadores dos genótipos hiporesponsivos poderiam ser prejudicados no desenvolvimento de resposta protetora contra o Mycobacterium tuberculosis através da baixa produção de IFN-y. O estudo demonstra a importância da imunidade inata na geração da resposta imune celular, em particular polimorfismos nos genes TLR1/6, sugerindo que defeitos nos genes desta via poderiam alterar a produção de citocinas pela célula T induzidas pela vacina BCG.


Referência:  


Randhawa, A., Shey, M., Keyser, A., Peixoto, B., Wells, R., de Kock, M., Lerumo, L., Hughes, J., Hussey, G., Hawkridge, A., Kaplan, G., Hanekom, W., & Hawn, T. (2011). Association of Human TLR1 and TLR6 Deficiency with Altered Immune Responses to BCG Vaccination in South African Infants PLoS Pathogens, 7 (8) DOI: 10.1371/journal.ppat.1002174