World Immune Regulation Meeting (WIRM) V : Últimas notícias de Davos

Post de Natalia Machado

Continuando as notícias sobre este encontro em Davos, outra palestra que achei muito interessante foi ministrada por Eric Pamer do Sloan-Kettering Institute de Nova Iorque. Intitulado como “antibiotic-mediated changes in the intestinal microbiota and mucosal innate imune defenses”, seu estudo é justificado pelo crescente aumento de infecção por bactérias resistentes a antibióticos em pacientes hospitalizados.

No começo da palestra, ele ressalta a importância da ampla diversidade da microbiota presente no trato gastrointestinal, sem a predominância de um microrganismo e que essa diversidade varia entre indivíduos.

A administração de antibiótico reduz a densidade de bactérias intestinais e altera drasticamente a microbiota. Interessante que ao cessar o tratamento, a densidade de bactérias aumenta, mas a microbiota restaurada tem frequências diferentes.

Considerando a predominância de Enterococcus faecium resistente à vancomicina (VRE) em pacientes submetidos a transplante de medula óssea, o grupo decidiu investigar o papel de TLR/MyD88 na resposta contra bactérias. Utilizando modelo experimental, ele mostra que MyD88-/- não controla a infecção por VRE, mas que a administração de LPS ou flagelina restaura o controle da infecção. IL-22, responsável por este controle, é produzida por células linfoides inatas na lamina própria. Por fim, ele cita que a sinalização via TLR5 por células dendriticas pode também ser uma via importante [1].

O dia seguinte começava com Dan Littman do Skirball Institute of Biomolecular Medicine, também de Nova Iorque, falando sobre ”transcriptional regulation and role of the comensal microbiota in Th17 cell differenciation”. Considerando a importância para imunidade de mucosas, as células Th17 também contribuem na inflamação tecidual e muitas doenças autoimunes em humanos. Com as tentativas de tratamento através da modulação do desenvolvimento e atividade das Th17, se faz necessário o conhecimento sobre como essas células se desenvolvem e funcionam. O estudo de fatores envolvidos na transcrição de genes associados a linhagens permite inferir a rede transcricional que define o programa de diferenciação celular Th17 e promete identificar alvos para terapia anti-Th17.

Nesse contexto, o grupo de Littman, que vem contribuindo para o entendimento desta regulação com vários trabalhos [2-8], desenvolveu pequenas moléculas inibidoras da atividade de RORγt que bloqueiam a diferenciação em Th17 e inibem doenças autoimunes em modelos experimentais. Estas moléculas também bloqueiam outras classes de células linfoides inatas envolvidas em colite e na proteção contra infecção bacteriana pela produção de IL-17 e IL-22.

A atividade de RORγt é dependente de um ligante ainda sendo identificado. A manipulação desde ligante oferece uma via adicional no controle da ação inflamatória.

O acumulo de células Th17 no intestino requer componentes específicos da microbiota comensal. Por exemplo, “segmented filamentous bactéria” (SFB) induz Th17 no intestino delgado e protege o hospedeiro contra colite induzida por Citrobacter rodentium. No entanto, a colonização por SFB pode também aumentar a susceptibilidade de camundongos a doenças autoimunes. Ele encerra a palestra ressaltando a importância da manutenção de um balanço apropriado entre células T efetoras e reguladoras induzido pelas bactérias comensais.

A sessão “progenitors of the immune response” da tarde seguinte, foi interessantíssima com as palestras “regulation of innate and adaptive immunity at barrier surfaces” de David Artis (University of Pennsylvania) e “nuocytes: new insights into type-2 immunity” por Andrew McKenzie (University of Cambridge), USA e UK respectivamente.

A primeira começa com a pergunta de Artis sobre qual seria a fonte de IL-22, uma citocina recentemente relacionada a infecções de mucosas e inflamações na pele e intestino. Ele então mostra que a principal fonte desta citocina não são as células T, uma vez essas células expressam níveis similares de IL-22 entre camundongos naive e infectados. Na verdade, ele demonstra que as LTi (“lymphoid tissue inducer”) são a fonte dominante de IL-22 logo nos momentos iniciais da infecção por Citrobacter rodentium. Estas células são CD4+ e tem papel fundamental no desenvolvimento de tecidos linfoides no feto. Recentemente foi descrito que elas persistem no adulto, são relacionadas a uma população heterogênea de células linfoides da imunidade inata e participam de respostas inflamatórias. A resposta de células LTi (CD3- CD5- CD11c- CD90+ CD4+) induzida pela infecção é dependente de IL-23. Além disso, a depleção dessas células reduziu drasticamente a expressão de IL-22, resultando em aumento da mortalidade. Por fim, ele conclui que as células LTi CD4+ são uma fonte importante de IL-22 e identifica uma função anteriormente não conhecida destas células em promover imunidade inata no intestino [9].

Tratando de infecções por helmintos, McKenzie ressalta a necessidade das células T CD4+ na imunidade contra esses parasitas, uma vez que camundongos deficientes em T CD4+ não conseguem expeli-los. No entanto, as fontes inatas de citocinas do tipo Th2 são tão relevantes quanto as células T CD4+, porque animais deficientes em IL-4 ou IL-13 também não expelem os vermes. Mesmo a transferência de células T produtoras de citocinas Th2 não reverte a infecção. Ele cita que dados similares foram observados em asma.

Utilizando camundongo IL-13-eGFP reporter, o grupo de McKenzie identificou e caracterizou um novo leucócito inato efetor do tipo 2 que eles denominaram de Nuócitos [10]. Os nuócitos podem ser definidos como linhagem-negativos e expandem in vivo em resposta a IL-25 e IL-33. Eles representam a fonte inicial predominante de IL-13 durante a infecção pelo helminto N. brasiliensis. Na ausência do sinal de IL-25 e IL-33, os nuocitos não expandem, resultando numa grave deficiência em expelir os vermes, que é revertida pela transferência de nuócitos cultivados in vitro.

O grupo também demonstrou a importância dos nuocitos em asma experimental, devido à infiltração destas células no pulmão sendo a principal fonte inata de IL-13 após o desafio.

Embora os nuócitos expressem CD45, sugerindo uma origem hematopoiética, sua relação com tais linhagens ainda não é clara. Apesar de compartilharem características com células linfoides, seu desenvolvimento não é impedido animais Rag-/-. Diante disso, McKenzie encerra a palestra comentando que seu grupo já começou os experimentos na tentativa de determinar a linhagem dos nuócitos.

Referências

[1] M. Kamboj, D. Chung, S.K. Seo, E.G. Pamer, K.A. Sepkowitz, A.A. Jakubowski, et al., The changing epidemiology of vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) bacteremia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients, Biol. Blood Marrow Transplant. 16 (2010) 1576-1581.
[2] I.I. Ivanov, K. Atarashi, N. Manel, E.L. Brodie, T. Shima, U. Karaoz, et al., Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria, Cell. 139 (2009) 485-498.
[3] S. Buonocore, P.P. Ahern, H.H. Uhlig, I.I. Ivanov, D.R. Littman, K.J. Maloy, et al., Innate lymphoid cells drive interleukin-23-dependent innate intestinal pathology, Nature. 464 (2010) 1371-1375.
[4] H. Takatori, Y. Kanno, W.T. Watford, C.M. Tato, G. Weiss, I.I. Ivanov, et al., Lymphoid tissue inducer-like cells are an innate source of IL-17 and IL-22, J. Exp. Med. 206 (2009) 35-41.
[5] M. Leppkes, C. Becker, I.I. Ivanov, S. Hirth, S. Wirtz, C. Neufert, et al., RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F, Gastroenterology. 136 (2009) 257-267.
[6] I.I. Ivanov, R. de L. Frutos, N. Manel, K. Yoshinaga, D.B. Rifkin, R.B. Sartor, et al., Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine, Cell Host Microbe. 4 (2008) 337-349.
[7] I.I. Ivanov, B.S. McKenzie, L. Zhou, C.E. Tadokoro, A. Lepelley, J.J. Lafaille, et al., The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells, Cell. 126 (2006) 1121-1133.
[8] L. Zhou, J.E. Lopes, M.M.W. Chong, I.I. Ivanov, R. Min, G.D. Victora, et al., TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function, Nature. 453 (2008) 236-240.
[9] G.F. Sonnenberg, L.A. Monticelli, M.M. Elloso, L.A. Fouser, D. Artis, CD4(+) lymphoid tissue-inducer cells promote innate immunity in the gut, Immunity. 34 (2011) 122-134.
[10] D.R. Neill, S.H. Wong, A. Bellosi, R.J. Flynn, M. Daly, T.K.A. Langford, et al., Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity, Nature. 464 (2010) 1367-1370.