Sinalização reversa por moléculas de MHC de classe II pode ser importante em respostas mediadas por TLRs

Post de Theolis Bessa


As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são há muito tempo conhecidas por seu papel no reconhecimento específico de antígenos protéicos na chamada resposta imune adaptativa, mediada pelos linfócitos T. Este artigo surpreendente da Nature Immunology mostra que estas moléculas podem ter um papel também na resposta imune inata, atuando em sinergia com os receptores inatos do tipo Toll (TLRs).

A sinalização reversa por moléculas de MHC II da superfície celular já foi descrita como um mecanismo que pode atuar tanto na sinergia entre células T e células apresentadoras de antígeno, ao induzir a expressão da molécula de adesão LFA-1 (CD11a/CD18) [1], como na regulação destas células, ao inibir a expressão de moléculas co-estimulatórias [2], ambos os efeitos em presença de superantígeno. Apesar da curta cauda intracitoplasmática, o MHC de classe II é capaz de sinalizar através da geração de cAMP e ativação de proteína cinase C [3-5], ou por ativação de tirosina cinases, hidrólise de lipídeos de inositol e mobilização de Ca2+, e ativação de proteína cinase C [5-7].

A partir da observação de que a deficiência de MHC II está associada a menor produção de TNF por estímulo com LPS, Liu e colaboradores [8] decidiram investigar um possível papel de moléculas de MHC II afetando a sinalização por TLRs. Eles verificaram menor capacidade de indução de citocinas pró-inflamatórias e interferons do tipo I por estímulo de macrófagos peritoneais e células dendríticas deficientes de MHC II ou tratadas com siRNA com LPS, CpG ODN ou poli (I:C), apesar de resposta normal a PMA, a IL-1 beta e ao ligante de NOD2 MDP. Não houve alteração na expressão dos TLRs 4, 3 e 9 que são ativados por estas moléculas. Os autores demonstraram inibição da fosforilação de Erk, Jnk e p38, e do inibidor IkBalfa, além de inibição da transativação de NF-kB, AP-1, IRF3 e IRF7. Esta inibição foi dependente das vias de sinalização deflagradas pelos TLRs estudados, já que a fosforilação de Jnk, p38 e IkB alfa por estímulo com TNF estava preservada nas APCs deficientes de MHC II.

Finalmente, os autores demonstram que a tirosina cinase citoplasmática Btk media este efeito, pois sua ativação por sinalização via TLR é inibida em células deficientes de MHC II e pode ser restaurada por transfecção das células deficientes com os genes para o MHC II, e efeitos semelhantes aos observados em células deficientes de MHC II podem ser obtidos em células deficientes desta cinase. É interessante observar que apenas as moléculas de MHC II intracelulares, associadas a endossomos, se associaram com Btk, e esta associação leva à colocalização de MHC II, Btk e CD40 por ativação de TLRs, sendo a presença de CD40 essencial para que ocorra a associação entre Btk e MHC II. Btk liga-se a MyD88 e TRIF levando à ativação destes adaptadores comuns da ação dos TLRs.







A associação entre a sinalização por MHC II e a sinalização dependente de MyD88 foi recentemente demonstrada de forma independente por outro grupo [9].

Referências

[1] W. Mourad, R.S. Geha, T. Chatila, Engagement of major histocompatibility complex class II molecules induces sustained, lymphocyte function-associated molecule 1-dependent cell adhesion, J. Exp. Med. 172 (1990) 1513-1516.
[2] A.D. McLellan, A. Heiser, D.N. Hart, Induction of dendritic cell costimulator molecule expression is suppressed by T cells in the absence of antigen-specific signalling: role of cluster formation, CD40 and HLA-class II for dendritic cell activation, Immunology. 98 (1999) 171-180.
[3] G.A. Bishop, Requirements of class II-mediated B cell differentiation for class II cross-linking and cyclic AMP, J. Immunol. 147 (1991) 1107-1114.
[4] J.C. Cambier, M.K. Newell, L.B. Justement, J.C. McGuire, K.L. Leach, Z.Z. Chen, Ia binding ligands and cAMP stimulate nuclear translocation of PKC in B lymphocytes, Nature. 327 (1987) 629-632.
[5] P. André, J.C. Cambier, T.K. Wade, T. Raetz, W.F. Wade, Distinct structural compartmentalization of the signal transducing functions of major histocompatibility complex class II (Ia) molecules, J. Exp. Med. 179 (1994) 763-768.
[6] N.A. Mooney, C. Grillot-Courvalin, C. Hivroz, L.Y. Ju, D. Charron, Early biochemical events after MHC class II-mediated signaling on human B lymphocytes, J. Immunol. 145 (1990) 2070-2076.
[7] P.J. Lane, F.M. McConnell, G.L. Schieven, E.A. Clark, J.A. Ledbetter, The role of class II molecules in human B cell activation. Association with phosphatidyl inositol turnover, protein tyrosine phosphorylation, and proliferation, J. Immunol. 144 (1990) 3684-3692.
[8] Liu, X., Zhan, Z., Li, D., Xu, L., Ma, F., Zhang, P., Yao, H., & Cao, X. (2011). Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses by maintaining activation of the kinase Btk Nature Immunology DOI: 10.1038/ni.2015
[9] T.L. Kissner, G. Ruthel, S. Alam, R.G. Ulrich, S. Fernandez, K.U. Saikh, Activation of MyD88 signaling upon staphylococcal enterotoxin binding to MHC class II molecules, PLoS ONE. 6 (2011) e15985.