Polimorfismo desfuncionalizante no FCGR2B está associado com a proteção contra malária e susceptibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico

Post de Vitor Mendonça

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto-imune sistêmica que se caracteriza, histologicamente, pelo depósito em diversos órgãos de imunocomplexos contendo tanto imunoglobulinas quanto componentes do complemento. A malária é uma doença infecto-parasitária causada por parasitas do gênero Plasmodium. A incidência de LES é estimada em 12 a 64 casos por 100,000 indivíduos e registram-se 350 a 500 milhões de casos clínicos da malária por ano. 

O gene FCGR2B codifica o receptor Fc gama IIb(FcγRIIb), um receptor IgG expresso em células imunes incluindo células B, células dendríticas, macrófagos e células plasmáticas. Quando ativado, este receptor sinaliza uma cascata de reações que inibe a proliferação celular, fagocitose e a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Camundongos depletados de FcγRIIb são propensos à induzir doenças auto-imunes espontâneas com fenótipos que assemelham-se ao LES.

Um SNP “Single Nucleotide Polymorphism” no FCGR2B (rs1050501) codifica uma treonina no lugar de uma isoleucina na posição 232 do domínio transmembrana do FcγRIIb. Estudos in vitro têm mostrado que a forma do receptor com treonina (FcγRIIb^T232) carece de ligações lipídicas e,assim, é incapaz de interagir com receptores ativadores e exercer seu efeito inibitório na função celular. A diminuição da função inibitória causada pelo FcγRIIb^T232 resulta em maior ativação das celulas B e células mielóides. Apesar deste polimorfismo predispor ao LES, um sistema imune mais ativo pode ser benéfico em resposta à infecção. O objetivo principal do artigo “A defunctioning polymorphism in FCGR2B is associated with protection against malaria but susceptibility to systemic lupus erythematosus” (doi 10.1073/pnas.0915133107) foi avaliar o SNP no FCGR2B (rs1050501) com a proteção contra malária e predisposição ao LES.

• LES e FcγRIIb^T232:  não houve significância estatística na prevalencia de FcγRIIb^T232 entre 819 pacientes com LES de Hong Kong e 1,026 controles (OD=1,34; 0,91-1,99). Contudo, em pacientes caucasianos (326 com LES e 1,296 controles), os homozigotos para FcγRIIb^T232 foram significantemente associados com LES (P=0,014).
• Malária e FcγRIIb^T232: foram utilizados 684 crianças  com malária e 998 controles. Quando comparadas, crianças homozigotas para FcγRIIb^T232 estavam protegidos contra a malária grave (OR=0,50; P=0,001).
• Bacteremia e FcγRIIb^T232: nenhuma associação significativa foi encontrada entre homozigotos para FcγRIIb^T232 e proteção contra infecções bacterianas.

Importante questão discutida pelos autores do trabalho refere-se aos camundongos depletados de FcγRIIb  que produzem níveis mais altos de TNF-α tanto durante quanto depois da infecção pelo P. chabaudi chabaudi, assim como macrófagos humanos FcγRIIb^T232. Portanto, o TNF-α, cujo papel na imunopatogênese da malária já está bem descrito na literatura, pode ajudar na proteção a esta doença associado com o FcγRIIb^T232. Inquietação esta que não foi respondida no trabalho, não havendo comentários de dosagem e correlações com o TNF-α.

Willcocks, L., Carr, E., Niederer, H., Rayner, T., Williams, T., Yang, W., Scott, J., Urban, B., Peshu, N., Vyse, T., Lau, Y., Lyons, P., & Smith, K. (2010). A defunctioning polymorphism in FCGR2B is associated with protection against malaria but susceptibility to systemic lupus erythematosus Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.0915133107