CTLA4 is expressed on mature dendritic cells derived from human monocytes and influences their maturation and antigen presentation

post de Cecília Favali

Para começar, adorei ler esse artigo! Foi bom rever os conceitos sobre o CTLA4. Bem, todos nós sabemos da importância das células dendríticas (DCs) na conexão da resposta inata e adquirida. Tais células são apresentadoras de antígenos profissionais e são essenciais na ativação de células CD4 e CD8. Já é de conhecimento comum a http://www.blogger.com/img/blank.gifsua obtenção a partir de precursores da medula óssea e também a partir de monócitos. Não vamos entrar na discussão dos subgrupos pois não é o foco do artigo. O interessante aqui é perceber que a interação DC-linfócitos deve ser regulada, óbvio. Assim, a função inibitória do CTLA4 (CD152) é aqui estudada no contexto das DCs.

Primeira surpresa para esta que vos fala é saber que DCs expressam o CTLA4 e podem regular a resposta de células T via catabolismo do triptofano. Dados da literatura demonstram que CD11c+DCs obtidas de camundongos com artrite experimental e tratadas com CTLA4-Ig eram capazes de minimizar a doença após transferência adotiva via expansão de CD4+CD25+Foxp3+ (Ko et al, 2010). Assim, o objetivo do trabalho foi verificar a expressão de CTLA4 em DCs humanas derivadas de monócitos bem como os seus efeitos na diferenciação e maturação. Os autores verificaram haver CTLA4 intracelular e na superfície das DCs maduras (LPS+TNF-a) estando ausente nas imaturas.



É interessante ressaltar a análise na população CD1a+ e CD1a- (sim, podemos considerar as CD1a- como DCs considerando o conjunto dos demais marcadores! Lembro disso no DC2009). As DCs CD1a- expressavam apenas CTLA4 de superfície enquanto que nas CD1a+ havia tanto intracelular quanto de superfície. Os dados de citometria foram confirmados por RT-PCR. Quando as iDCs foram transferidas para uma placa com anti-CTLA4 e estimuladas com LPS e TNF-a para maturação, esta era inibida (redução em 70% do MFI do marcador de maturação CD83). Interessante foi verificar a estabilidade na expressão dos demais marcadores avaliados (CD80, CD86 e HLA-DR).

O próximo e óbvio passo foi checar o MLR e a apresentação de antígenos (dose dependente). Conforme esperado, os autores verificaram um MLR menos intenso e uma menor resposta autóloga específica para as mDCs cultivadas com anti-CTLA4. Por fim, verificou-se que o anti-CTLA4 não inibia a endocitose das iDCs. Esse último resultado foi meio desnecessário uma vez que praticamente não havia expressão de CTLA4 em iDCs.

Concluindo, cerca de 10% das DCs CD1a+ expressam CTLA4 intracelular. Seriam essas DCs regulatórias? Bem, nas células T a molécula é essencialmente reguladora causando inibição do ciclo celular, indução de IDO por DCs e alteração da mobilidade celular entre outras ações. Sim, nas DCs a molécula também é reguladora mas os mecanismos ainda são obscuros. Aparentemente há uma regulação bidirecional entre DCs e células T. O artigo demonstrou que a utilização do anticorpo que ativa CTLA4 em DCs diminui sua maturação e apresentação de antígenos. Embora apenas 10% das DCs expressem CTLA4, sua função de regulação é bastante consistente. Estamos diante de mais uma marcador das DCs reguladoras e aqui amplia-se a discussão sobre os subgrupos e funções das DCs, as mais versáteis do Sistema Imune. Impossível não se apaixonar!

Referências:

Wang XB, Fan ZZ, Anton D, Vollenhoven AV, Ni ZH, Chen XF, & Lefvert AK (2011). CTLA4 is expressed on mature dendritic cells derived from human monocytes and influences their maturation and antigen presentation. BMC immunology, 12 PMID: 21414236

Ko HJ, Cho ML, Lee SY, Oh HJ, Heo YJ, Moon YM, Kang CM, Kwok SK, Ju JH, Park SH, et al.: CTLA4-Ig modifies dendritic cells from mice with collagen-induced arthritis to increase the CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cell population. J Autoimmun 2010, 34:111-20