Ativação de plaquetas, monócitos efetores e L. major.

No trabalho de Gonçalves e colaboradores, mais um “player” foi colocado no cenário da interação Leishmania-hospedeiro: os monócitos GR1+. Estas células têm a capacidade de destruir L. major e, assim, de contribuir para a resistência do hospedeiro. Mais ainda, estas células chegam ainda antes dos neutrófilos, questionando um dogma recentemente estabelecido por um grupo forte da área de Leishmaniose.

Vamos aos experimentos: inicialmente, os autores demonstram que os monócitos GR1+ são rapidamente recrutados para o sítio de infecção, usando camundongos transgênicos CX3CR1 GFP. Nestes animais, os monócitos podem ser separados em CX3CR1high (GFPlow)/GR1- ou CXCR3low (GFPhigh)/GR1+, as quais são as duas principais subpopulações de monócitos. Lembrar que, na inflamação, os monócitos emigram do sangue e se transformam em macrófagos.

Depois, usando a via intraperitoneal de infecção (pois assim é possível obter uma grande quantidade de monócitos para análises posteriores), os autores observaram um grande e rápido recrutamento de monócitos GR1+, mais rápido até do que de neutrófilos. (!). Estes monócitos foram capazes de eliminar parasitas (L. major) rapidamente e esta morte dos parasitas foi associada à produção de superóxido. De fato, nos animais deficientes em phox, os monócitos GR1+ não são capazes de eliminar o parasita. Ou seja, a explosão respiratória é importante para este mecanismo de destruição, mediado pelos monócitos GR1+.

Mas por que os monócitos GR1+ migram em direção a L. major? Os monócitos GR1+ também expressam CCR2. Assim, utilizando animais deficientes em CCR2, os autores observaram uma lesão maior, indicando que CCR2 é importante para o recrutamento de monócitos GR1+, controlando os momentos iniciais da infecção. Isso porque os animais selvagens e deficientes em CCR2 são ambos do background B6, portanto, em última instância, são resistentes à infecção por L. major. Além disso, os autores observaram, nestes ensaios no peritôneo, um agrupamento de plaquetas ao redor do parasita. Serendipity?

A depleção de plaquetas diminuiu o recrutamento de monócitos GR1+ e aumentou a quantidade de parasitas. Assim como observado nos animais deficientes em CCR2. Importante: as plaquetas podem ser ativadas em situações de dano no endotélio e, nesta ativação, produzem PDGF e o PDGF é indutor de CCL2 (MCP-1).

O que acontece então entre o parasita e as plaquetas? Bem, o parasita é capaz de ativar o complemento e essa mistura de parasita+complemento(soro fresco)+ plaqueta leva à agregação das plaquetas (=ativação). De fato, nos animais deficientes em C3, portanto, com a cascata do complemento incompleta, a presença do parasita não levou à ativação das plaquetas. O pulo do gato: nesta situação, não houve recrutamento de monócitos GR1+. Lembrem que os monócitos GR1+ são também CCR2+.

Por fim, a combinação de parasitas+complemento+plaquetas levou à produção de PDGF e de CCL2. Assim, os autores concluem que, na infecção por L. major, a ativação do complemento pelo parasita leva à ativação das plaquetas, à produção de PDGF e de CCL2 e, finalmente, ao recrutamento dos monócitos GR1+, ditos efetores. Como já falamos, estes matam a Leishmania pela produção de superóxido. Ou seja, a resposta imune inata, iniciada pelas plaquetas, pode explicar o controle parasitário, neste modelo de infecção.

Detalhe: a saliva do flebótomo tem atividade anti-agregação plaquetária. Seria este um mecanismo de escape? Sem plaqueta, não tem monócito efetor e não tem morte...

Belo trabalho, bela evolução de experimentos. Com o número de figuras suplementares, dá para perceber o quanto os revisores exigiram dos autores, afinal, dogma é dogma.

Vale a leitura!

Goncalves R, Zhang X, Cohen H, Debrabant A, & Mosser DM (2011). Platelet activation attracts a subpopulation of effector monocytes to sites of Leishmania major infection. The Journal of experimental medicine PMID: 21606505