segunda-feira, 13 de junho de 2011

Bloqueio da Transmissão da malária falciparum com drogas: propriedades gametocidas e esporontocidas de antimaláricos atuais e prospectivos



Fonte: Wikipedia

ResearchBlogging.org


Post de Alene Vanessa Azevedo dos Santos

A malária é uma doença infecciosa causada pelo protozoário parasita Plasmodium sp. Ela é endêmica em 90 países, nos quais vivem aproximadamente 2,4 milhões de pessoas, isso representa 40% da população mundial em área de risco. Dados da Organização Mundial da Saúde indicam que uma criança morre em decorrência da malária a cada 30 segundos. Em 2008 ocorreram aproximadamente 243 milhões de casos de malária, causando aproximadamente 863 mil mortes, grande parte dessas em crianças africanas.

A malária é uma doença tratável. Entretanto, desde os anos 50 já existem relatos de resistência do parasito ao tratamento. Essa resistência tem se tornado o principal problema no controle da malária. Resistência in vivo já foi reportada para todos os medicamentos utilizados no tratamento inclusive, atualmente vem sendo descrito a redução da sensibilidade de pacientes ao tratamento com artemisinina. Na tentativa de minimizar os riscos de seleção de cepas resistentes, a OMS preconiza que o tratamento da malária seja sempre em combinação. Atualmente, a artemisinina e seus derivados são as drogas indicadas para combinação com outras substâncias.

Vários estudos vêm se dedicando a descoberta de novas drogas efetivas no tratamento da malária. Entretanto, os esforços estão concentrados nas formas assexuadas do parasito as quais são as principais responsáveis pelos sintomas agudos da doença, enquanto que poucas terapias são efetivas contra os estágios gametocíticos do plasmódio. É importante entender que drogas que sejam efetivas sobre formas sexuais ou que impeçam a esporogonia não beneficiarão diretamente o paciente em tratamento, mas diminuirão bastante as chances desse paciente transmitir o parasito para o mosquito e consequentemente para outras pessoas da comunidade, o que culminará com um decréscimo nas reinfecções. Drogas que diminuam a transmissão da doença atuarão de forma sinergística com programas efetivos de intervenção antimalárica. Sendo assim, o objetivo dessa revisão foi examinar a natureza de algumas das drogas com atividade gametocitocida mais promissoras no bloqueio da transmissão da doença.

O autor discute as vantagens de novas 8-aminoquinolinas, como a Tafenoquina, que possui uma meia vida muito superior, é menos tóxica e clinicamente mais efetiva em comparação à primaquina, e dentre os antimaláricos é a única que possui atividade contra todas as formas evolutivas do parasito, inclusive contra esquizontes hepáticos. Trioxaquinas, quimeras covalentes que combinam trioxanos tóxicos ao parasito com aminoquinolinas que acumulam dentro dos parasitos, são eficazes tanto contra gametócitos em estágios iniciais quanto contra estágios maduros, em concentrações melhores que o próprio artesunato (derivado da artemisinina).Outro dado interessante sobre trioxaquina é que um derivado da mesma apresentou IC50 de 10nM quando utilizada em cepas resistentes à cloroquina. Esses compostos ainda não foram testados em humanos, entretanto, camundongos tratados com as substâncias apresentaram cura da parasitemia e têm sido determinados níveis tóxicos menores quando comparado com outras terapias. A Epoxomicina, um derivado natural de Actinomycetes, mostrou completa eliminação dos gametócitos em 72 horas com doses de até 10nM. O azul de metileno, um dos primeiros compostos sintéticos utilizados contra a malária, que age contra redutases e também no processo de detoxificação do heme, quando combinado com o artesunato ou com a amodiaquina é capaz de eliminar completamente os estágios sexuados do parasito.

Nessa busca por atividade contra formas sexuadas da malária, uma série de diferentes alvos vem sendo estudados. Pesquisas recentes mostraram a importância de certas proteínas, por exemplo: Pfs230, Pfs48/45 e Pfs25, associadas a membrana e que são específicas dos gametócitos. Essas proteínas têm sido estudadas, principalmente, quanto a sua capacidade antigênica para serem usadas em vacinas que possivelmente bloqueiem a transmissão. Dentre as moléculas que possivelmente atuem na gametocitogênese, gametogênese e espeorogonia estão: proteases, proteínas cinases, peroxiredoxinas, efetores da sinalização cGMP, corpos osmiofílicos, receptores e ligantes envolvidos com adesão e seqüestro.

Diante do exposto, ainda não foi desenvolvida nenhuma droga antimalárica ideal que atue inibindo ou bloqueando a transmissão da doença, essa deveria ter atividade tanto contra formas sexuadas quanto contra formas assexuadas. Entretanto, os dados acima indicam que algum progresso está sendo realizado nesta área. Evidências sugerem que monoterapias baseadas em droga gametocidas com baixa atividade contra estágios assexuados têm acelerado a resistência como parte da seleção natural. Baseado no exposto, drogas que sejam ativas contra foras sexuadas do parasito colaboram com a diminuição da resistência quando utilizadas em terapias combinadas.

Sendo assim, esse tipo de drogas surge como uma alternativa para utilização em combinação com outras drogas e atuando a partir da redução da quantidade de inóculo disponível para os vetores, drogas gametocitocidas surgem como complementares na tentativa de eliminar a malária.

Referência:

Kiszewski, A. (2010). Blocking Plasmodium falciparum Malaria Transmission with Drugs: The Gametocytocidal and Sporontocidal Properties of Current and Prospective Antimalarials Pharmaceuticals, 4 (1), 44-68 DOI: 10.3390/ph4010044

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