Envolvimento da modulação negativa da biossíntese do esterol mediada por interferon na proteção contra vírus

Post de Theolis Bessa

Os esteróis são esteróides com 27 a 29 átomos de carbono, formados por uma cadeia lateral de oito ou mais átomos de carbono (C) no carbono 17 e um grupo álcool ou hidroxila (-OH) no carbono 3. O colesterol e a vitamina D são exemplos de esteróis [1], e vários trabalhos da literatura têm demonstrado a participação de vias associadas a estas moléculas na modulação da inflamação [2,3].

Neste trabalho publicado na PloS Biology [4], os autores destacam a via de efluxo de colesterol mediada pelo transportador ABCA1, que com o transportador ABCG1 é um dos responsáveis pela maior parte do efluxo de colesterol por macrófagos espumosos e cuja atividade é capaz de modular a expressão de citocinas e quimiocinas inflamatórias e a resposta proliferativa de linfócitos [2].A cascata transcricional ativada por esta via é mediada pela molécula LXR alfa, que induzida pela ativação de PPAR gama leva à expressão do transportador ABCA1 [5]. O reconhecimento de patógenos por ligação a receptores do tipo Toll como TLR3 e TLR4 interfere nesta via ao ativar a via do IRF3, bloqueando a indução da expressão de ABCA1 e inibindo o efluxo de colesterol de macrófagos de modo dependente de interferon [6]. Uma proteína igualmente induzida por interferon no contexto da resposta imune antiviral contra o vírus Influenza A e contra o vírus da hepatite C, denominada viperina, age impedindo a formação na membrana plasmática de “balsas lipídicas” ricas em colesterol (lipid rafts) que agem como receptor para a entrada destes vírus na célula hospedeira [7,8].

Utilizando microarranjo e RT-PCR quantitativo, os autores demonstram que os genes associados à biossíntese de esteróides são modulados negativamente em culturas primárias de macrófagos murinos derivados da medula óssea por tratamento com IFN-gama, por tratamento com IFN-beta e por infecção com o citomegalovírus murino (mCMV). Outras citocinas inflamatórias como IL1-beta, TNF e IL-6 não mostraram este efeito. Apesar da modulação observada ter sido modesta para cada gene individualmente, ela foi capaz de induzir diminuição significativa do colesterol intracelular livre nos macrófagos infectados com mCMV. Um resultado interessante obtido pelos autores é o fato de que a inibição farmacológica utilizando simvastatina, um inibidor seletivo da via de produção do colesterol que age especificamente reduzindo os níveis do metabólito intermediário mevalonato, foi capaz de inibir a infecção por mCMV em ensaios de formação de placa e em ensaios de replicação em células vivas, de forma dose-dependente e a níveis comparáveis ao fármaco antiviral “padrão-ouro” Gancyclovir. Além disso, os autores obtiveram redução in vivo dos títulos virais em vários órgãos com o tratamento de camundongos infectados com mCMV com simvastatina.



Utilizando experimentos com camundongos deficientes (knockout), os autores demonstram a participação de interferons do tipo 1, através da sinalização pelo receptor compartilhado IFNAR1, na redução dos níveis de colesterol intracelular em macrófagos de camundongos infectados por mCMV e proteção contra a infecção.

Estes achados ampliam a perspectiva de uso de outras classes de drogas no tratamento de infecções e apontam para a necessidade de se estudar em maior profundidade o papel de vias metabólicas sobre a resposta imune. Vale ressaltar que trabalhos da literatura explorando a infecção por micobactérias mostram o envolvimento da depleção do colesterol intramacrofágico na resposta imune contra os bacilos [9].

Referências

[1] Esterol – Wikipédia, a enciclopédia livre, ([s.d.]).
[2] L. Yvan-Charvet, N. Wang, A.R. Tall, Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30 (2010) 139-143.
[3] M.L. Castellani, Y.B. Shaik-Dasthagirisaheb, D. Tripodi, A. Anogeianaki, P. Felaco, E. Toniato, et al., Interrelationship between vitamins and cytokines in immunity, J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 24 (2010) 385-390.
[4] Blanc, M., Hsieh, W., Robertson, K., Watterson, S., Shui, G., Lacaze, P., Khondoker, M., Dickinson, P., Sing, G., Rodríguez-Martín, S., Phelan, P., Forster, T., Strobl, B., Müller, M., Riemersma, R., Osborne, T., Wenk, M., Angulo, A., & Ghazal, P. (2011). Host Defense against Viral Infection Involves Interferon Mediated Down-Regulation of Sterol Biosynthesis PLoS Biology, 9 (3) DOI: 10.1371/journal.pbio.1000598
[5] A. Chawla, W.A. Boisvert, C.H. Lee, B.A. Laffitte, Y. Barak, S.B. Joseph, et al., A PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis, Mol. Cell. 7 (2001) 161-171.
[6] A. Castrillo, S.B. Joseph, S.A. Vaidya, M. Haberland, A.M. Fogelman, G. Cheng, et al., Crosstalk between LXR and toll-like receptor signaling mediates bacterial and viral antagonism of cholesterol metabolism, Mol. Cell. 12 (2003) 805-816.
[7] X. Wang, E.R. Hinson, P. Cresswell, The interferon-inducible protein viperin inhibits influenza virus release by perturbing lipid rafts, Cell Host Microbe. 2 (2007) 96-105.
[8] E.R. Hinson, P. Cresswell, The antiviral protein, viperin, localizes to lipid droplets via its N-terminal amphipathic alpha-helix, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (2009) 20452-20457.
[9] C. de Chastellier, L. Thilo, Cholesterol depletion in Mycobacterium avium-infected macrophages overcomes the block in phagosome maturation and leads to the reversible sequestration of viable mycobacteria in phagolysosome-derived autophagic vacuoles, Cell. Microbiol. 8 (2006) 242-256.