Mecanismos de necroptose em células T e resposta antiviral

Post de Jaqueline França

Durante muitos anos, apoptose foi considerada como a única forma de morte celular programada. No entanto dados recentes da literatura indicam fortemente que a necrose, a qual tem sido vista tradicionalmente como uma forma de morte celular passiva, também pode ocorrer de maneira regulada através de um mecanismo chamado “necroptose”. Este mecanismo é marcado por uma tumefação celular e das organelas, formação extensiva de vacúolos intracelulares e ruptura rápida da membrana plasmática, ausência de marcadores clássicos de apoptose, como condensação de cromatina e fragmentação nucleossomal de DNA [1]. É interessante observar que a necroptose pode ser ativada pelos mesmos ligantes que ativam a apoptose, como por exemplo TNF, FasL e TRAIL. Contudo os eventos que deflagram tais vias de morte ainda precisam ser melhor estudados.

Em 2008, Ch’en e colaboradores observaram que a deficiência na expansão de células T causada pela ausência de caspase 8 era claramente relacionada à perda contínua de viabilidade celular [2]. No entanto, a morte não era por apoptose. Nesse contexto, o grupo publicou recentemente no Journal Experimental Medicine um estudo no qual investigaram necrose programada, autofagia e necroptose como possíveis vias de morte em células T de camundongos C57BL6 deficientes de caspase 8 [3].

Com o auxilio de animais deficientes para os genes Ppif (codifica ciclofilina D) e Atg7 os autores demonstraram que nem a necrose programada (definida pela presença de ciclofilina D) nem a autogafia (definida pela presença de Atg 7) atuam na necroptose observada em células T deficientes em caspase 8. Tendo em vista que a iniciação da necroptose, via receptores de morte, requer a atividade das cinases RIPK1 (receptor interacting protein 1) e RIPK3, os autores deduzem que a caspase 8 inibe a ativação de Ripk1-Ripck3, e que a sua ausência resulta em necroptose.

Por fim, os autores discutem que este circuito de sinalização poderia ter um possível significado fisiológico, já que a ausência da atividade de caspase 8 pode ser um marcador, como um padrão molecular associado a patógenos, indicando a presença de um inibidor de caspases expresso por vírus.

Referências:

[1] P. Vandenabeele, L. Galluzzi, T. Vanden Berghe, G. Kroemer, Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11 (2010) 700-714.
[2] I.L. Ch’en, D.R. Beisner, A. Degterev, C. Lynch, J. Yuan, A. Hoffmann, et al., Antigen-mediated T cell expansion regulated by parallel pathways of death, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (2008) 17463-17468.
[3] Ch'en, I., Tsau, J., Molkentin, J., Komatsu, M., & Hedrick, S. (2011). Mechanisms of necroptosis in T cells Journal of Experimental Medicine DOI: 10.1084/jem.20110251