Regulação da diferenciação de células T auxiliares (T helper) em células efetoras: influência de vias associadas ao metabolismo celular

Post de Elisabete Lopes

A cinase mTOR é um membro conservado da família kinase PI(3)K (phosphatidylinositol-3-OH kinase) que regula o metabolismo, síntese de proteínas, balanço energético, proliferação e sobrevivência celular. Esta cinase (PI(3)K) constitui o núcleo de dois complexos de sinalização distintos, cuja ativação é regulada por vias diferentes, o complexo mTOR 1 (mTORC1) e o complexo mTOR 2 (mTORC2), e o estudo das vias de sinalização associadas a esta cinase foi bastante motivado pelo seu envolvimento no metabolismo, crescimento e proliferação de células cancerosas [1].

O mTORC1 possui uma proteína adaptadora conhecida como Raptor, bem como as subunidades mLST8, PRAS40 e Deptor. A ativação do mTOR1 é dada através da sinalização das cinases PI(3)K, PDK1 e Akt. Este complexo promove a fosforilação dos reguladores de translocação S6K1 e 4E-BP1, regulando o crescimento celular e proliferação pela modulação do metabolismo. O segundo complexo de sinalização, o mTORC2, possui uma proteína adaptadora conhecida como Rictor, bem como as subunidades mLST8, mSIN1 e Protor. O mTORC2 promove a fosforilação das cinases Akt (Ser473), SGk1 e PKC-α. As células T CD4+ deficientes de mTOR falham na diferenciação em células efetoras dentro das condições apropriadas, e após a ativação estas células deficientes em mTOR, diferenciam-se em células T regulatórias Foxp3⁺. A incapacidade destas células deficientes em se diferenciar em células efetoras está associada à deficiência da ativação dos fatores de transcrição STAT4, STAT6 e STAT3 em resposta às citocinas IL-12, IL-4 e IL-6, respectivamente.

Uma pequena GTPase isolada do sistema nervoso central chamada Rheb, é uma reguladora importante da sinalização do mTORC1. Esta GTPase consiste de duas proteínas, a Rheb 1 e a Rheb2 e ambas são expressas nas células T e interage com o mTORC1 estimulando sua atividade. Alguns estudos avaliando a atividade do mTORC1 na diferenciação das células T, demonstraram que esta via de sinalização interfere na capacidade das células T se diferenciarem em células TH1 efetoras.

Neste estudo [2] publicado na Nature Immunology os autores estudaram a importância da via de sinalização mTOR, avaliando a diferenciação das células T em células TH1, TH17 e TH2 efetoras, através atividade do complexo mTORC1 via deleção da Rheb e do complexo mTORC2 via deleção da proteína Rictor.

O estudo mostrou que a Rheb regula a ativação do mTORC1 nas células T, através da fosforilação da S6K1. As células T dos camundongos deficientes para a Rheb possuem menor fosforilação da S6K1, uma proteína adaptadora indicativa da atividade do mTORC1.

O estudo também mostrou que a inibição da atividade do mTORC1 via deleção da Rheb inibe a diferenciação das células T em células TH1 e TH17 efetoras, apesar destas células manterem sua capacidade proliferativa. Esta falha na diferenciação é observada na diminuição da produção de IFN-γ e IL-17, entretanto, estas células deficientes não perdem sua capacidade em se diferenciar em células TH2 (Figuras a, b e c).

Em razão da falha na capacidade de diferenciação em células TH1 e TH17 efetoras, os camundongos knouk out para a Rheb foram resistentes ao desenvolvimento da EAE clássica, mas 60% dos camundongos apresentaram EAE não clássica característica da resposta TH2.

A avaliação da atividade do mTORC2 através da deleção da proteína Rictor foi demonstrada através da fosforilação da proteína Akt (Ser473) e estudo mostrou que as células deficientes da Rictor falham na diferenciação em células TH2 efetoras, mas preservam a capacidade de se diferenciarem em células TH1 e TH17 (Figuras d e e).

O estudo demonstra a importância da via de sinalização dos complexos mTORC1 e mTORC2 na regulação da diferenciação celular e que as falhas nestas vias podem implicar no desenvolvimento de respostas inflamatórias exacerbadas ou doenças auto-imunes.

Referências:

[1] Guertin, D.A. & Sabatini, D.M. Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell .12, 9–22; 2007.

[2] Delgoffe, G., Pollizzi, K., Waickman, A., Heikamp, E., Meyers, D., Horton, M., Xiao, B., Worley, P., & Powell, J. (2011). The kinase mTOR regulates the differentiation of helper T cells through the selective activation of signaling by mTORC1 and mTORC2 Nature Immunology DOI: 10.1038/ni.2005