População de macrófagos inflamatórios M1 desenfreada induzida por ferro prejudica a cicatrização de feridas em humanos e camundongos

Post de Nívea Luz


A ativação descontrolada de macrófagos é considerada um evento crítico na patogênese de úlceras venosas crônicas (CVU), uma doença inflamatória crônica. No artigo comentado hoje, do JCI, os autores demonstram a participação de fatores persistentes que estariam atuando como agonistas inflamatórios na ativação de macrófagos na CVU tanto em humanos quanto em um modelo experimental murino de CVU desenvolvido pelo grupo. Os autores estudaram biópsias humanas de portadores de CVU e observaram uma presença maciça de macrófagos in situ que mostravam um aumento em mediadores inflamatórios M1 clássicos como iNOS e TNF-α em comparação às lesões de ferimentos agudos dos mesmos pacientes. Além de contribuir para o ambiente inflamatório, os macrófagos de CVU não fazem o switch do perfil M1 para o perfil antiinflamatório M2, necessário para o remodelamento tecidual, restauração e cicatrização, confirmado pelas altas concentrações de IL12p40, CCR2 e CX3CR1 nos macrófagos de CVU.

CVUs são caracterizadas por aumento das concentrações de ferro na pele em volta, por conta do extravasamento de células vermelhas. Os autores desenvolveram então um modelo experimental de CVU em camundongos e observaram o envolvimento dos mesmos mediadores pró-inflamatórios característicos de macrófagos M1 bem como altas concentrações de ferro. Além disso, a injeção de ferro na área da CVU retardou significativamente a cicatrização em camundongos, enquanto que a administração de deferoxamina, um quelante de ferro, na área da CVU preveniu a indução de uma população M1 de macrófagos e permitiu que acontecesse o processo de cicatrização.

A marcação em biópsias de espécies reativas de oxigênio (ROS) revelou que o ferro é responsável pela geração de radicais hidroxila (OH-) e peroxinitrito (ONOO-), e o mesmo efeito foi observado em camundongos. Uma vez que a geração de ROS ainda pode contribuir para o dano oxidativo ao DNA, os autores investigaram o papel do ferro na indução de ROS e seu dano ao DNA. De fato, a geração de ROS leva os fibroblastos residentes a um programa de senescência precoce, adiando assim a cicatrização em CVUs. Este estudo demonstra que a acumulação de ferro em macrófagos é um evento inicial na patogênese da CVU, ademais, o dano tecidual induzido por macrófagos inflamatórios também é relevante para outras doenças inflamatórias crônicas com aumento das concentrações de ferro in situ como arteriosclerose, esclerose múltipla e doenças neurodegenerativas.

Os autores discutem que esses achados fornecem uma nova perspectiva de estratégias terapêuticas para o tratamento de CVU e doenças crônicas inflamatórias, que envolveria o bloqueio da perpetuação da população M1 de macrófagos ou do acúmulo de ferro nos mesmos.

Referência:

Sindrilaru, A., Peters, T., Wieschalka, S., Baican, C., Baican, A., Peter, H., Hainzl, A., Schatz, S., Qi, Y., Schlecht, A., Weiss, J., Wlaschek, M., Sunderkötter, C., & Scharffetter-Kochanek, K. (2011). An unrestrained proinflammatory M1 macrophage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice Journal of Clinical Investigation DOI: 10.1172/JCI44490