PPAR gama modulated inflammatory response of human dendritic cell subsets to engulfed apoptotic neutrophils

Post de Sarah Falcão, LIP/CPqGM-FIOCRUZ

Neutrófilos (PMNs) circulantes são recrutados em largo número ao sítio de infecção, onde exercem funções efetoras para eliminar patógenos e/ou células deterioradas. Durante a resolução da inflamação, neutrófilos morrem através de apoptose espontânea, liberando sinais que induzem células vizinhas, como macrófagos e células dendríticas (DCs), a fagocitarem esses neutrófilos apoptóticos. As DCs, após internalizarem células mortas, transportam antígenos adquiridos dos neutrófilos apoptóticos para o linfonodo drenante, onde apresentam esses antígenos e, por sua vez, ativam os linfócitos, direcionando a imunidade adaptativa. Estudos anteriores, identificaram duas linhagens de DCs, a CD1a+, que não expressa CD14 e que expressa fracamente o receptor PPAR gama, e as células CD1a-, que são CD14lowPPRAgamahigh. Já foi descrito na literatura que o PPARgama é altamente regulado durante o programa de maturação de monócito-macrófagos e foi implicado na regulação de uma resposta anti-inflamatória na fagocitose de células apoptóticas. Portanto, neste trabalho, os autores buscaram caracterizar os efeitos da fagocitose dos neutrófilos apoptóticos pelas linhagens de células dendríticas CD1a+ ou CD1a-, relacionando isso com a expressão do receptor PPARgama. Com esse propósito, utilizaram DCs obtidas de PBMC humano, co-cultivaram com neutrófilos apoptóticos obtidos do sangue periférico e, por citometria de fluxo, mostraram que a fagocitose de PMNs apoptóticos foi maior com a presença de um ativador transcricional do gene para o receptor PPARgama, o ligante sintético RSG. Além disso, as células CD1a- têm maior capacidade de fagocitar PMNs apoptóticos. Após o co-cultivo com PMNs(apop), as DCs tiveram a expressão de CD209 ou DC-SIGN (DC-SIGN é uma lectina tipo C, que liga-se a patógenos e pode atuar como molécula de adesão) diminuídas e, essa diminuição foi ainda maior na presença de RSG. Com o bloqueio do CD209 houve uma diminuição da fagocitose de PMNs apoptóticos, sugerindo que DC-SIGN está envolvida no processo de internalização celular. Ainda, a fagocitose de PMNs apoptóticos induziu a ativação das duas linhagens celulares de DCs, CD1a- e CD1a+, que foi evidenciado pelo aumento da expressão de CD83 após co-cultivo das DCs com PMNs(apop).

DCs incubadas com PMNs apoptóticos e tratadas com LPS e IFN-gama, secretaram as citocinas inflamatórias IL-8, IL-6, IL-12 e TNF-a. Entretanto, células da linhagem CD1a- produziram maiores quantidades de TNF-a e IL-6 que as da linhagem CD1a+. Contudo, na presença do agonista RSG, houve uma diminuição da produção dessas citocinas. Por sua vez, as células que fagocitaram os PMNs(apop) foram a principal fonte dessas citocinas pró-inflamatórias. Para avaliar o efeito da fagocitose de PMNs apoptóticos pelas DCs na ativação de linfócitos e indução da resposta adaptativa, DCs inicialmente co-cultivada com PMNs(apop) foram incubadas com linfócitos T, mostrando um aumento da produção de IFN-y, diferente do que foi visto no co-cultivo com macrófagos. Além disso, essa produção foi maior no cultivo com as células dendríticas CD1a+. Entretanto, células CD1a-, na ausência de RSG, apresentaram maior produção de IFN-gama, demonstrando assim o papel regulador e anti-inflmatório da PPRA-gama. Assim, neste trabalho, podemos concluir que as DCs CD1a- têm maior capacidade de fagocitar células apoptóticas e o receptor PPRA-gama, altamente expresso na célula CD1a-, exerce um papel anti-inflamatório. Por fim, os autores sugerem que o papel regulador do PPARgama na diferenciação de DCs e na sua capacidade fagocítica, assim como sua habilidade de modular a resposta imune celular, pode ter impacto no desenvolvimento de terapias imunes associadas com a internalização de células apoptóticas.

Majai, G., Gogolak, P., Ambrus, C., Vereb, G., Hodrea, J., Fesus, L., & Rajnavolgyi, E. (2010). PPAR gama  modulated inflammatory response of human dendritic cell subsets to engulfed apoptotic neutrophils Journal of Leukocyte Biology, 88 (5), 981-991 DOI: 10.1189/jlb.0310144