IL-27 and IL-21 are associated with T cell IL-10 responses in human visceral leishmaniasis

Post de Natália Machado



A IL-10 é uma citocina conhecidamente reguladora, com efeitos imunossupressores. Embora também tenha efeito homeostático, limitando a lesão tecidual, o controle da infecção por Leishmania pode ser comprometido. O papel da IL-10 na leishmaniose visceral (LV) humana tem sido demonstrado. Células T reguladoras ou Tr1 produtoras de IL-10 são importantes na supressão da imunidade leishmanicida na LV humana.

A IL-27, produzida principalmente por células da imunidade inata como macrófagos e células dendriticas, tem sido relatada como central na regulação da produção de IL-10 por células T. Além disso, foi demonstrado em camundongos que IL-21 amplifica a expressão de IL-10 em células T induzida por IL-27 (Pot et al., 2009). Este trabalho foi realizado com o objetivo de determinar a fonte celular de IL-27 e IL-21, seus papeis na regulação da produção de IL-10 por células T e na patogênese da LV.

Inicialmente os autores relatam aumento nos níveis circulantes de IL-27, IL-10 e IFN-γ nos plasmas de pacientes antes do tratamento. A expressão do mRNA dessas citocinas também foi avaliada por PCR em tempo real nos aspirados esplênicos dos pacientes. O aumento de IL-10 e IFN-γ foi confirmado nas amostras antes do tratamento. Com relação a IL-27, suas subunidades também apresentaram níveis elevados de expressão. Envolvidos na regulação da IL-27, a expressão do mRNA de IRF-1 e IL-1β também estavam aumentados nos aspirados dos pacientes pré-tratamento.

A IL-27 tem papel inibidor no desenvolvimento da linhagem Th17 em camundongos, que tem sido relatada na proteção contra LV humana (Pitta et al., 2009). A analise dos níveis de expressão de RORγT e IL-17 não revelou diferença entre grupos antes e depois do tratamento. No entanto, os níveis de mRNA de IL-21 estavam significativamente aumentados nas amostras do pacientes pré-tratamento.

Com o objetivo de determinar a fonte celular de tais citocinas, os aspirados esplênicos foram submetidos à separação magnética para CD19+, CD3+ e CD14+. Em seguida, a analise dos transcritos por RT-PCR demonstrou aumento da expressão de IL-27 na população enriquecida de macrófagos e células dendriticas. Em contrapartida, a principal fonte de IL-21 e IL-10 foi a população CD3+.

Em seguida, para determinar se amastigotas de L. donovani e/ou citocinas pro-inflamatórias (IFN-γ, TNF-α ou IL-1β), aumentadas na LV, têm papel na indução da IL-27, macrófagos de doadores sadios foram tratados com IFN-γ, TNF-α, IL-1β, sua combinação ou meio por 8 horas antes da infecção. Após 16 horas de cultura, as células foram lizadas para analise da expressão de mRNA. Os resultados demonstraram indução de IL-27 na presença de IFN-γ. TNF-α e L. donovani não tiveram efeito. IL-1β aumentou significativamente a expressão de IL-27 e teve efeito sinérgico com IFN-γ. Portanto, as condições adequadas para o aumento da IL-27 estão presentes no baço da LV.

Por fim, para avaliar o papel na indução de IL-10, sangue total de pacientes e controles endêmicos foi cultivado na presença de IL-27 e IL-21 recombinantes. Após estimulação com antígeno, foi detectada produção de IFN-γ e IL-10 nas amostras dos pacientes. Na presença de IL-21 recombinante também houve produção de IL-10, o que não aconteceu na presença de IL-27 recombinante.

Diante destes resultados, os autores concluem que a IL-27 produzida por macrófagos, junto com a IL-21 de células T, são citocinas promotoras de doença na LV, devido aos seus papeis na diferenciação e expansão de células T produtoras de IL-10 antigeno-especificas. Portanto, a IL-27 seria uma citocina chave envolvida na regulação do balanço entre imunidade e patologia na LV humana.

Referências:

Ansari, N., Kumar, R., Gautam, S., Nylén, S., Singh, O., Sundar, S., & Sacks, D. (2011). IL-27 and IL-21 are associated with T cell IL-10 responses in human visceral leishmaniasis The Journal of Immunology : 10.4049/​jimmunol.1003588

Cutting edge: IL-27 induces the transcription factor c-Maf, cytokine IL-21, and the costimulatory receptor ICOS that coordinately act together to promote differentiation of IL-10 producing Tr1 cells. 2009. Pot, C.; Jin, H.; Awasthi, A.; Liu, S.; Lai, C.; Madan, R.; Sharpe, A.; Karp, C.; Miaw, S.; Ho, I.; Kuchroo, V. J. Immunol. 183: 797-801.

IL-17 and IL-22 are associated with protection against human kala azar caused by Leishmania donovani. 2009. Pitta, M.; Romano, A.; Cabantous, S.; Henri, S.; Hammad, A.; Kouriba, B.; Argiro, L.; Kheir, M.; Bucheton, B. J. Clin. Invest. 119: 2379-2387.